一种地屈孕酮中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开一种地屈孕酮中间体的制备方法，涉及有机合成技术领域。包括以下步骤：以黄体酮为原料，通过羰基保护反应、溴代反应和消除反应制备得到地屈孕酮关键中间体5,7

【技术实现步骤摘要】
一种地屈孕酮中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种地屈孕酮中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]地屈孕酮(Dydrogesterone)又称去氢孕酮，CAS：152
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62
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5，化学名为2
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孕甾
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4,6
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二烯
‑
3,20
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二酮。地屈孕酮是一种人工合成的孕激素，可用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经，子宫内膜异位症，继发性闭经，月经周期不规则，功能失调性子宫出血，经前期综合征，孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产，黄体不足所致不孕症，是目前比较理想的孕激素药物。
[0003][0004]双烯缩酮物(5,7
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孕甾二烯
‑
3,20
‑
二酮
‑
二乙二缩酮)经光反应、水解及双键转移即可制备得到地屈孕酮，是地屈孕酮的一种关键中间体。
[0005][0006]因此，若能解决双烯缩酮物这一关键中间体的制备问题，则可实现地屈孕酮原料药的工业化生产。
[0007]据文献报道，已有的地屈孕酮双烯缩酮物合成路线，有如下几种：
[0008]1)专利CN110818760/US4464298
[0009][0010]该专利公开了一种以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除反应合成地屈孕酮双烯缩酮物，虽然采用了较为易得的起始原料，但是原料纯度难以保障，且合成过程处理复杂，缩酮合成使用了毒性较大的四氢呋喃等溶剂，同时溴代过程所使用溶剂(如二氧六环等)对溴代物的溶解度过高，导致收率无法保证；另外该溴代过程为自由基反应，加入溴化试剂和引发剂过快会导致副产物的含量无法控制，不适合工业化生产。
[0011]2)专利CN110204591
[0012][0013]该专利公开了一种以7α
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羟基黄体酮为起始原料，经过羰基保护、消除反应合成地屈孕酮双烯缩酮物，然而该方案中使用的原料7α
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羟基黄体酮获取困难，消除反应后处理过程中使用酸中和反应液，导致缩酮易水解，整体收率较低，不适合工业化生产。
[0014]3)专利WO2013078575/CN103314004
[0015][0016]该工艺以7α
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羟基黄体酮为原料经缩酮保护、氧化、腙化及脱腙共四步反应来合成地屈孕酮双烯缩酮物，然而该工艺流程较长，各流程阶段回收率较低，生成杂质较多，不适
合工业化生产。
[0017]4)专利CN110790808
[0018][0019]该专利公开了一种以黄体酮为起始原料，经过醚化、氧化、缩酮保护过程合成了地屈孕酮双烯缩酮物，醚化过程虽然结构上的两个羰基均易得到保护，但纯度却难以保证，且氧化后处理采用丙酮加入水中的析晶方式易导致乳化，缩酮操作采用乙二醇做溶剂，反应时析晶过快也导致了产物性状难以控制，易结块，不适合工业化生产。
[0020]综上所述，现有技术中虽然公开了几种制备地屈孕酮中间体(双烯缩酮物)的制备方法，却不同程度的存在着不易控制、流程长、收率低以及不宜工业化生产等问题。

技术实现思路

[0021]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种地屈孕酮中间体的制备方法，用于克服现有技术中地屈孕酮中间体制备方法中存在的不易控制、流程长、收率低以及不宜工业化生产等问题。
[0022]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术提供一种地屈孕酮中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0023]黄体酮与乙二醇、催化剂1和脱水剂在溶剂A中，于15
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60℃下反应0.5
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10h，进行羰基保护反应，反应完成后经淬灭反应，得到化合物1；所述溶剂A为第三类溶剂中的一种或多种；所述化合物1的结构式如下：
[0024][0025]将所述化合物1溶解于溶剂C中，加入催化剂2和引发剂，加热至30
‑
80℃，再以滴加的方式加入溴代试剂，在保温30
‑
80℃、搅拌速率为50
‑
300rpm下，反应0.5
‑
10h，进行溴代反应，反应完成后采用试剂2进行淬灭反应，得到化合物2；所述化合物2的结构式如下：
[0026][0027]将所述化合物2与试剂3和溶剂G混合进行消除反应，得到化合物3；所述化合物3的结构式如下：
[0028][0029]所述试剂3为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂，二异丙基氨锂、苄基锂或烷基铜锂；
[0030]或者，在得到所述化合物2后，向所述化合物2中加入2,4,6
‑
三甲基吡啶，在溶剂F或无溶剂条件下，进行催化反应，得到化合物3。
[0031]本专利技术公开的地屈孕酮中间体的制备方法，包括以下步骤：以黄体酮为原料，通过羰基保护反应、溴代反应和消除反应制备得到地屈孕酮关键中间体5,7
‑
孕甾二烯
‑
3,20
‑
二酮
‑
二乙二缩酮。
[0032]首先，本专利技术的地屈孕酮中间体的制备方法中，在消除反应阶段采用了两种消除方法，第一种是使用有机锂、有机钠或有机钾试剂进行消除，第二种是利用2,4,6
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三甲基吡啶进行催化消除；两种方法相较于现有技术均具备反应条件更加温和，反应温度低，反应时间短，副反应少等优点。
[0033]其次，在现有技术CN110818760A中公开了通过羰基保护反应、溴代反应和消除反应制备得到地屈孕酮中间体(如下图)，但是其在羰基保护反应中，选用的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甘醇二甲醚或甘醇二乙醚中的一种或一种以上混合溶剂，上述溶剂中四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甘醇二甲醚和甘醇二乙醚全部具有较大毒性，不仅会造成环境污染，还有可能危害人身安全和生产安全；
[0034][0035]本专利技术的地屈孕酮中间体的制备方法中，在羰基保护反应阶段采用了毒性较小的第三类溶剂作为反应溶剂，不仅能提高反应收率，且更适合工业化生产。
[0036]再次，本专利技术的地屈孕酮中间体的制备方法中，在溴代反应阶段使用了氯仿等卤代烃类溶剂，或其他烷烃芳烃类溶剂，配合使用对溴代试剂溶解性较好且对反应无抑制作用的溶剂，以滴加溴代试剂溶液的方式，使得整个反应过程，反应体系中溴自由基浓度一直
保持在较低的浓度，减少了多溴代和其他位置溴代副产物的生成，实现了反应效果较好，反应进程可控，反应温和，副反应少等有益技术效果。
[0037]另外，本专利技术还在得到化合物1和2后进行了纯化操作，该操作可以使得最终得到的地屈孕酮中间体收率高、纯度高。
[0038]综上可知，本专利技术中的地屈孕酮中间体的制备方法具备操作简便、反应条件温和、副反应少、收率高、绿色环保和易于工业化生产等有益效果。
附本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地屈孕酮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：黄体酮与乙二醇、催化剂1和脱水剂在溶剂A中，于15
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60℃下反应0.5
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10h，进行羰基保护反应，反应完成后经淬灭反应，得到化合物1；所述溶剂A为第三类溶剂中的一种或多种；所述化合物1的结构式如下：将所述化合物1溶解于溶剂C中，加入催化剂2和引发剂，加热至30
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80℃，再以滴加的方式加入溴代试剂，在保温30
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80℃、搅拌速率为50
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300rpm下，反应0.5
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10h，进行溴代反应，反应完成后采用试剂2进行淬灭反应，得到化合物2；所述化合物2的结构式如下：将所述化合物2与试剂3和溶剂G混合进行消除反应，得到化合物3；所述化合物3的结构式如下：所述试剂3为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂，二异丙基氨锂、苄基锂或烷基铜锂；或者，在得到所述化合物2后，向所述化合物2中加入2,4,6
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三甲基吡啶，在溶剂F或无溶剂条件下，进行催化反应，得到化合物3。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述黄体酮、乙二醇、催化剂1、脱水剂和溶剂A的添加量比值为1g：1.5
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5mL：0.01
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0.1mL:0.6
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2mL：2
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5mL；所述催化剂1包括有机酸、无机酸、酰氯类化合物、酯类化合物或有机盐酸盐；和/或所述脱水剂包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯和原乙酸三乙酯中的一种或多种；和/或所述第三类溶剂包括二氯甲烷、甲苯、DMF、乙酸乙酯、丙酮、乙二醇和乙二醇二甲醚。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述得到化合物1后，将所述化合物1溶解于溶剂C前，还包括对所述化合物1进行精制，包括：将所述化合物1添加至溶剂B或溶剂B和试剂1的混合液中进行纯化得到纯化的化合物1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂B包括乙醇、水、甲醇、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮和甲基四氢呋喃中的一种或多种；和/或所述试剂1包括三甲胺、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、2,6
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二甲基吡啶、2,4,6
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甲基吡啶、二甲基异丙胺、2
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甲基吡啶、1
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甲基哌啶、1
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甲基吡咯烷、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1和溶剂C的添加量比值为1g：20
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40mL；所述催化剂2与反应液的体积比为0.001
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0.01mL:1mL；所述引发剂与反应液的体积比为0.05
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0.5mg:1mL；所述溴代试剂与反应液的体积比为0.015
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0.1g:1mL；所述试剂2与反应液的体积比为0.015
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0.1g:1mL；所述溶剂C包括氯仿、二氯甲烷、氯苯、氟苯、甲苯、1,2
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二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种；和/或，所述催化剂2为1,8
‑
二氮杂二环十一碳
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烯(DBU)；和/或，所述引发剂包括偶氮二异丁基脒盐酸盐、间氯过氧苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜昱呈，何杰，胡开新，杜兴贺，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：