一种富马酸伏诺拉生的关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，提供一种富马酸伏诺拉生关键中间体的制备方法。该法由5

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸伏诺拉生的关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术提供富马酸伏诺拉生的关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸沃诺拉赞(Vonoprazanfumarate)，商品名化学名为1
‑
[5
‑
(2
‑
氟苯 基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基]‑
N
‑
甲基甲胺单富马酸盐，其结构信息如下：
[0003][0004]富马酸伏诺拉生是日本武田药品工业株式会社开发的全新作用机制的抑酸药物。富 马酸伏诺拉生片于2015年2月在日本上市，于2019年12月正式获得NMPA的批准上 市，获批适应症为反流性食管炎(Reflux Esophagitis，简称RE)。作为首款获批进入中 国市场的钾离子竞争性酸阻滞剂(P
‑
CAB)，通过阻断H
+
，K
+
‑
ATP酶的K
+
通道，竞争 性阻滞K
+
与该酶的结合，可长时间停留于胃壁细胞，从而快速抑制胃酸的分泌，具有 显著的“快、强、久、稳”药学特点。
[0005]反流性食管炎是消化系统的常见疾病，其特征性症状包括胃内容物反流引起的烧心 和反酸，可伴随食管外症状，并存在食管黏膜的糜烂，严重影响着患者生活和睡眠质量。 流行病学数据显示，反流性食管炎在中国普通人群中的患病率高达6.4％，这一数据近 年来呈上升趋势。
[0006]根据Newport数据统计，截至2021年3月，富马酸伏诺拉生的全球销量为8.9吨， 较去年上升15.4％，全球销售额804亿元，较去年同期上升20％，说明本品市场未来需 求量会继续增大。因此，开发出一条绿色、经济、成本可控的富马酸伏诺拉生的生产工 艺以应对逐渐增加的市场需求及企业的核心竞争力的挑战显得尤为迫切。
[0007]查阅富马酸伏诺拉生制备相关文献，制备路线共有如下几种：
[0008]1.化合物专利CN101300229B实施例中公布的富马酸伏诺拉生的制备工艺如下所示：
[0009][0010]工艺中式III的制备用到了钯碳催化加氢工艺，式IV化合物制备式I化合物的反应 温度为
‑
78℃，工业化生产对设备的要求较高，能耗大。
[0011]2.武田制药公布的制备方法专利CN102421753B中公布了另一种富马酸伏诺拉生的制备 工艺路线，是在其化合物专利公布的方法的基础上的优化，如下： [0012]在化合物专利的基础上，对式I化合物的制备工艺进行了优化，规避了深冷反应， 但催化加氢工艺仍然为式III化合物制备式II化合物和式II化合物制备式I化合物的方 法。催化加氢法同样对反应设备、反应车间等要求较高，且催化加氢法为富马酸伏诺拉 生的大生产引入一定的安全风险。
[0013]3.专利CN201510786974A公布了路线如下：
[0014][0015]该路线规避了加氢反应，但是在合成路线中使用了较为昂贵的试剂，同时，反应过 程中的活性中间体较多，容易引入工艺杂质导致分离纯化困难，收率低等风险点，且该 工艺仅处在实验室水平，评估该工艺不适宜作为产业化富马酸伏诺拉生的制备工艺。
[0016]目前市场上成熟的富马酸伏诺拉生的制备方法同路线2，但该路线中，关键 中间体(式I)的制备涉及两步加氢反应，而加氢反应是国家重点监管危险工艺(国家重点监管危险工艺目录2013版)，因加氢工艺存在如下危险特点：1)反 应物料具有燃爆危险性，氢气的爆炸极限为4％～75％，具有高燃爆危险特性；2) 加氢为强烈的放热反应，氢气在高温下与钢材接触，钢材内的碳分子易于氢气发 生反应生成碳氢化合物，使钢制设备强度降低，形成氢脆；3)催化剂再生和活 化过程中易引起爆炸；(4)加氢反应尾气中有未完全反应的氢气和其他杂质在排 放时容易引发着火和爆炸。
[0017]综上，中间体I的制备工艺能否安全可控的更大批量的生产直接影响富马酸 伏诺拉生的产业化规模，即传统的催化加氢工艺生产规模的增加需要配置大规格 的氢化反应釜，潜在新的化工用地、生产厂房的审批、设计及建设，无疑会额外 的让生产企业增加资金投入，增加研发、生产成本。在现阶段集采的大背景下， 原料药的生产成本的控制是集采“以价换量”的关键手段。因此，找到一种廉价 的、安全风险低的式I化合物的制备方法尤为迫切。
[0018]
技术实现思路

[0019]专利技术目的
[0020]本专利技术的目的在于通过经济绿色、安全的方法制备获得富马酸伏诺拉生关键中间体 式I，操作简便，条件温和，产品纯度高。
[0021]技术方案
[0022]中间体式I的制备方法：包括：式III化合物在三乙基硅烷、钯催化剂、碱性试剂、 溶剂的存在下，一定温度条件下进行反应得到式II化合物，式II化合物在三乙基硅烷、 雷尼镍、酸性试剂、溶剂的存在一定温度条件下进行反应得到式I化合物，如下所示：
[0023][0024]以式III化合物为底物，在有机溶剂与一定比例的纯化水的混合溶剂中，加入一定 比列的碱，一定比例的钯催化剂，在一定温度下，加入一定比例的三乙基硅烷反应，经 后处理后获得目标中间体式II化合物；式II化合物在有机溶剂与一定比例的纯化水的 混合溶剂中，加入一定比列的酸，一定比例的雷尼镍，在一定温度下，加入一定比例的 三乙基硅烷反应，经后处理后获得目标中间体式I化合物。
[0025]进一步来说：
[0026]所述的式I、式II化合物的制备方法，其特征在于三乙基硅烷的使用，其摩尔数为 底物摩尔数的0.5～10.0当量，其中优选1.2～4.0；
[0027]所述的一种式I、式II化合物的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂包括钯碳、 氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦吧)、[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄 基丙酮)二钯、1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷、1,3
‑
双(二苯基膦)丙烷，其中优选10％钯碳。
[0028]有机溶剂为碳数为1～12的醇类、醚类及水，其中优选水或甲醇、乙醇、异丙醇、 叔丁醇、四氢呋喃与水的任意比例的混合溶剂；
[0029]如权利要求1所述的一种式I、式II化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为
ꢀ‑
10～50℃，其中优选10～50℃，更优选20～30℃；
[0030]所述的一种式I、式II化合物的制备方法，其特征在于，式II化合物的制备所述的 碱性试剂包括无机碱包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧 化镁、氢氧化锌、氢氧化铝、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢 胺、碳酸镁、碳酸钡、碳酸铷、碳酸铯，其中优选碳酸氢钠；有机碱包括三乙胺、N,N
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二异丙基乙基胺、吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸伏诺拉生的关键中间体I的制备方法，其特征在于：按如下步骤实现：式III化合物在三乙基硅烷、钯催化剂、碱性试剂、溶剂的存在下，反应得到式II化合物；式II化合物在三乙基硅烷、雷尼镍、酸性试剂、溶剂的存在进行反应得到式I化合物，反应式如下所示：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于；三乙基硅烷的摩尔数为底物摩尔数的1.0～10.0倍。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的钯催化剂包括钯碳、氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦吧)、[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷、1,3
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双(二苯基膦)丙烷。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为碳数为1～12的醇类、醚类及水中的一种或者一种以上混合溶剂。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃与水的任意比例的混合溶剂。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为
‑
10～50℃。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物的制备所述的碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：何杰，胡卫东，王鑫，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：