治疗剂的有效性及其施用途径制造技术

本文公开了通过在哺乳动物受试者中鼻内施用免疫原性组合物(例如疫苗)/治疗性免疫原性组合物产生保护性免疫原性应答的方法。在施用免疫原性药物期间，受试者的使得鼻孔向上倾斜同时处于修改的坐姿、斜倚和/或仰卧姿态的某些给药姿势，与在人类和动物二者中产生强免疫原性应答惊人地相关。疫原性应答惊人地相关。疫原性应答惊人地相关。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗剂的有效性及其施用途径
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年8月13日提交的美国序列第62/886,234号的优先权，其整体并入本文。
[0003]公开内容领域
[0004]本申请总体上涉及治疗剂量的鼻内免疫原性组合物(例如疫苗)剂量的位置施用(positional administration)。
[0005]关于联邦赞助研究或开发的声明
[0006]本专利技术根据由美国政府生物医学高级研究与开发管理局(United States Government Biomedical Advanced Research and Development Authority,BARDA)授予的合同HHSO100201600008C在美国政府支持下进行。美国政府在本专利技术中具有某些权利。
[0007]背景信息
[0008]炭疽(Anthrax)是由产毒素的杆状革兰氏阳性需氧细菌炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)引起的急性重症疾病。炭疽感染由环境稳定的孢子介导，孢子在接种、摄入或吸入后萌发，疾病表现取决于感染途径(皮肤、胃肠道或吸入性炭疽)。据报告，吸入形式的病例病死率超过90％(Wright JG,Quinn CP,Shadomy S等人,Use of anthrax immunogenic composition(e.g.,vaccine)in the United States:recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP),2009.MMWR Recomm Rep.2010；59(RR
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6):1
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30)。
[0009]炭疽芽孢杆菌产生由3种蛋白质组成的致命毒素，所述3种蛋白质被称为保护性抗原(PA)、致死因子(LF)和水肿因子(EF)。PA与宿主细胞结合，并分别与LF或EF组合形成致死毒素(LT)和水肿毒素(ET)[Wright 2010]。PA是两种毒素的组成部分，并且针对PA的抗体对针对炭疽疾病的保护至关重要。
[0010]炭疽芽孢杆菌在土壤中自然发生，并导致动物感染，尤其是在大型食草动物中。自然人类感染通常发生在接触受感染的动物或动物皮之后，但在美国非常罕见。炭疽被认为是最有可能用于生物恐怖袭击的病原体(agent)之一，因为孢子非常容易在实验室中生长，容易分散，并在环境中长期稳定(Anthrax:The threat.Centers for Disease Control and Prevention Web site；September 2017)。2001年，在生物恐怖主义行为中，感染了通过美国邮件系统运送的炭疽的22人中有5人死亡。
[0011]目前在美国获得许可用于预防炭疽的唯一免疫原性组合物(例如疫苗)是由Emergent BioSolutions(Lansing,MI)生产的BioThrax(吸附的炭疽免疫原性组合物(例如疫苗)，AVA)。这种免疫原性组合物(例如疫苗)是一种无菌产品，由不能引起疾病的炭疽芽孢杆菌菌株的培养物的无细胞滤液制成。暴露前预防的时间表是在0、1个月和6个月肌内施用3剂。建议在12个月、18个月和此后每年加强剂量，以进行持续的保护。暴露后疾病预防的时间表是在暴露后0、2和4周皮下施用3剂，并结合抗微生物治疗。这些免疫接种时间表不方便，耗时，并与显著的反应原性相关。2016年公共卫生紧急医疗对策企业(PHEMCE)战略和实施计划(The 2016 Public Health Emergency Medical Countermeasures Enterprise
(PHEMCE)Strategy and Implementation Plan)确定，医疗对策的方法包括开发针对炭疽芽孢杆菌的第二代免疫原性组合物(例如疫苗)(U.S.Department of Health and Human Services.2016 Public health emergency medical countermeasures enterprise(PHEMCE)strategy and implementation plan.Rockville,MD:U.S.Department of Health and Human Services；2016)。
[0012]军事人员、其他第一出动人员、兽医和其他动物工作人员在暴露前使用一般使用或暴露前时间表接种疫苗。如果发生生物武器或其他暴露，美国疾病控制和预防中心(CDC)建议，向未接种疫苗的个人给予抗生素，如环丙沙星或多西环素，以推定治疗炭疽芽孢杆菌的繁殖体(vegetative form)，并同时接种疫苗，以达到保护水平的抗毒素抗体(Bell DM,Kozarsky PE,Stephens DS.Clinical issues in the prophylaxis,diagnosis,and treatment of anthrax.Emerg Infect Dis.2002；8:222
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5；Hendricks KA,Wright ME等人,Centers for disease control and prevention expert panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults.Emerg Infect Dis.2014；20)。一旦经过足够达到保护性滴度的时间，就停止使用抗生素。显然，在发生公共卫生紧急情况时，CDC的建议要求多剂量的痛苦、反应原性免疫原性组合物(例如疫苗)和60天的抗生素疗程带来了重大的后勤和公共沟通挑战。第二代免疫原性组合物(例如疫苗)应具有改进的耐受性、更快的保护开始和更简单的施用时间表，以减轻卫生保健资源的负担，在大量人群暴露于生物毒素后，可能会对卫生保健资源有很高的需求。
[0013]在一种实施方案中，本公开内容提供了由申请人开发的示例性第二代生物毒素免疫原性组合物(例如疫苗)NasoShield(以前称为AdVAV)，一种被配置用于鼻内施用并设计成在单次鼻内施用后提供快速、稳定的保护的以病毒为载体的炭疽免疫原性组合物(例如疫苗)。在另一种实施方案中，本公开内容提供了一种示例性生物流感免疫原性组合物(例如，免疫原性组合物(例如疫苗))，在本文称为NasoVAX，以及施用该组合物的新方法。消除加强免疫原性组合物(例如疫苗)的要求和简单的鼻内施用免疫原性组合物(例如疫苗)是显著的改进，但有效性不同。需要确定为什么免疫原性组合物(例如疫苗)的有效性会表现出这种可变性，并提供一种免疫原性组合物(例如，免疫原性组合物(例如疫苗))来保护免受空气传播的致病原(infectious agent)和生物毒素，如吸入性炭疽，该免疫原性组合物在施用后将诱导保护性免疫应答。本文的申请人提供了一种施用这样的免疫原性组合物或制剂(例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于向哺乳动物受试者经粘膜施用治疗剂量的包含来自病原体的抗原的免疫原性组合物的方法，其中所述方法包括：向所述哺乳动物受试者鼻内施用有效量的所述免疫原性组合物，其中在施用期间所述受试者处于修改的坐姿、斜倚、仰卧或其他给药姿势，其中所述哺乳动物受试者的鼻孔向上倾斜；由此经粘膜施用的治疗剂量诱导保护性免疫应答；任选地其中所述免疫原性组合物是疫苗。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括指示或以其他方式使所述哺乳动物受试者在选自约5分钟至约30分钟的给药后保持期间保持在所述给药姿势。3.一种对人类进行抗病毒感染疫苗接种的方法，包括：向所述人类鼻内施用有效量的治疗剂量的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含来自人类病原体的抗原，其中在所述鼻内施用期间，所述人类处于修改的坐姿、斜倚或仰卧姿势，其中所述人类的鼻孔向上倾斜；和指示或以其他方式使所述人类在所述鼻内施用后保持在修改的坐姿、斜倚或仰卧姿势约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟或30分钟，由此鼻内施用的治疗剂量在所述人类中诱导保护性免疫应答。4.一种用于治疗人类的病毒感染的方法，包括：向所述人类鼻内施用有效量的治疗剂量的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含来自人类病原体的抗原，其中在所述鼻内施用期间，所述人类处于修改的坐姿、斜倚或仰卧姿势，其中所述人类的鼻孔向上倾斜；和指示或以其他方式使所述人类在所述鼻内施用后保持在所述修改的坐姿、斜倚或仰卧姿势约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟或30分钟，由此鼻内施用的治疗剂量在所述人类中诱导保护性免疫应答。5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述哺乳动物受试者或人类的鼻孔抬高到高于所述哺乳动物受试者或人类的头部。6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述治疗剂量的少于约20％通过外部引流离开鼻腔。7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述免疫原性组合物作为单剂量施用。8.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述免疫原性组合物以分剂量在每个鼻孔中施用。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述分剂量使用多剂量鼻内递送装置施用。10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述免疫原性组合物作为初免剂量和加强剂量提供。11.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述免疫原性组合物作为给药方案与作为初免剂量或加强剂量的异源剂量组合提供。12.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述免疫原性组合物包含编码和表达异源抗原的非复制型病毒载体。13.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述免疫原性组合物包含不编码异源抗原的非复制型病毒载体。
14.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述免疫原性组合物包含非复制型腺病毒载体。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述腺病毒是人类腺病毒。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述腺病毒选自由以下组成的组：牛腺病毒、犬腺病毒、非人灵长类腺病毒、鸡腺病毒或猪和猪腺病毒。17.根据权利要求14
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16中任一项所述的方法，其中所述腺病毒载体是E1和E3缺失的腺病毒载体。18.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述有效量选自由以下组成的组：至少107病毒颗粒(vp)的E1和/或E3缺失或破坏的腺病毒载体、至少108病毒颗粒(vp)的E1和/或E3缺失或破坏的腺病毒载体、至少109病毒颗粒(vp)的E1和/或E3缺失或破坏的腺病毒载体、至少10
10
病毒颗粒(vp)的E1和/或E3缺失或破坏的腺病毒载体和至少10
11
病毒颗粒(vp)的E1和/或E3缺失或破坏的腺病毒载体。19.根据任一前述权利要求所述的方法，其中向所述哺乳动物受试者或人类鼻内施用包含有效量为至少107病毒颗粒(vp)的复制缺陷型腺病毒载体的免疫原性组合物，该复制缺陷型腺病毒载体含有并表达针对所述哺乳动物受试者或人类进行了密码子优化的异源抗原。20.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述病原体是呼吸道病原体。21.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述病原体是病毒。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒选自由以下组成的组：正粘病毒、副粘病毒、鼻病毒和冠状病毒。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述冠状病毒选自由以下组成的组：SARS
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Cov、SARS
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Cov
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2、MERS、人类冠状病毒229E(HCoV
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229E)、OC43(HCoV
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OC43)、NL63和HKU1。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒选自由以下组成的组：流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、普通感冒病毒和麻疹病毒。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述普通感冒病毒是鼻病毒或冠状病毒。26.根据权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述病原体是细菌。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述细菌选自由以下组成的组：芽孢杆菌(Bacillus)、分枝杆菌(Mycobacterium)、葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、假单胞菌(Pseudomonas)、克雷伯菌(Klebsiella)、嗜血杆菌(Haemophilus)和支原体(Mycoplasma)。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细菌是炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述抗原是炭疽芽孢杆菌保护性抗原。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述炭疽芽孢杆菌保护性抗原是PA83。31.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述抗原是炭疽芽孢杆菌致死因子。32.根据权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述病原体是真菌。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述真菌是曲霉(Aspergillus)。34.根据权利要求1
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22中任一项所述的方法，其中所述抗原是选自由以下组成的组的流感抗原：季节性流感病毒抗原、甲型流感病毒抗原、乙型流感病毒抗原。
35.根据权利要求1
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22和34中任一项所述的方法，其中所述抗原是血凝素(HA)表面蛋白流感抗原或其片段。36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述治疗剂量的免疫原性组合物包括适合于向人类受试者进行单剂量鼻内施用的单价流感药物制剂，所述免疫原性组合物包含：有效量为至少108病毒颗粒(vp)的复制缺陷型腺病毒载体，所述复制缺陷型腺病毒载体含有并表达针对所述人类受试者进行了密码子优化的流感病毒血凝素抗原，其中所述有效量诱导保护性免疫应答，所述保护性免疫应答被配置为在施用后28天内为所述人类受试者提供针对所述流感病毒的血凝抑制测定(HAI)抗体滴度≥40的血清保护；和，药学上可接受的稀释剂或运载体。37.根据权利要求36所述的方法，其中：a)所述制剂被配置为在施用后28天内为所述人类受试者提供针对所述流感病毒的HAI抗体滴度≥40的血清保护，任选地其中所述HAI抗体滴度为至少50和/或在施用后28天内；b)所述有效量为至少109或至少10
10
病毒颗粒(vp)；c)所述制剂不包含佐剂；d)所述流感病毒HA抗原来自甲型流感病毒，任选地其中所述甲型流感病毒是H1N1亚型和/或H3N2亚型；e)所述方法诱导持续至少12个月的血清保护性免疫应答；f)所述方法诱导联合的粘膜、体液和T细胞保护性免疫应答，并提供针对甲型流感病毒和乙型流感病毒亚型的保护；和/或，g)所述免疫应答通过血凝抑制测定(HAI)测量。38.根据权利要求1
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2和5
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35中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是伴侣动物、驯化动物、生产食物或饲料的动物、家畜动物、游戏动物、比赛动物或运动动物。39.根据权利要求1
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2和5
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35中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是牛、马、兔、狗、猫、山羊、绵羊或猪。40.根据权利要求1
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2和5
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35中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是人类或人类受试者。41.一种用于向哺乳动物受试者经粘膜施用治疗剂量的以非复制型病毒为载体的免疫原性组合物的方法，其中所述方法包括：向所述哺乳动物受试者鼻内施用免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含有效量为至少108病毒颗粒(vp)的复制缺陷型腺病毒载体，所述复制缺陷型腺病毒载体含有并表达或者不含有并不表达针对所述哺乳动物受试者进行了密码子优化的异源抗原，其中所述受试者在施用期间处于修改的坐姿、斜倚、仰卧或其他给药姿势，其中所述哺乳动物受试者的鼻孔向上倾斜；由此经粘膜施用的所述治疗剂量诱导保护性免疫应答；任选地其中所述免疫原性组合物是疫苗。42.根据权利要求41所述的方法，所述方法还包括指示或以其他方式使所述哺乳动物受试者在选自约5分钟至约30分钟的给药后保持期间保持在所述给药姿势。43.一种对人类进行抗病毒感染疫苗接种的方法，包括：向所述人类鼻内施用有效量的治疗剂量的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物
包含有效量为至少108病毒颗粒(vp)的复制缺陷型腺病毒载体，所述复制缺陷型腺病毒载体编码或不编码来自人类病原体的异源抗原，其中在所述鼻内施用期间，所述人类处于修改的坐姿、斜倚或仰卧姿势，其中所述人类的鼻孔向上倾斜；和指示或以其他方式使所述人类在所述鼻内施用后保持修改的坐姿、斜倚或仰卧姿势约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟或30分钟，由此，鼻内施用的所述治疗剂量在所述人类中诱导保护性免疫...

【专利技术属性】
技术研发人员：维贾严蒂，
申请(专利权)人：艾尔特免疫公司，
类型：发明
国别省市：