作为因子XIA抑制剂的嘧啶酮制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物：

Pyrimidinone as a factor Xia inhibitor

【技术实现步骤摘要】
作为因子XIA抑制剂的嘧啶酮本专利技术申请是基于申请日为2015年7月29日，申请号为2015800530797(国际申请号为PCT/US2015/042576)，专利技术名称为“作为因子XIA抑制剂的嘧啶酮”的专利申请的分案申请。
本专利技术大体涉及新颖的大环化合物及其类似物，其为因子XIa和/或血浆激肽释放酶(kallikrein)的抑制剂；含有它们的组合物；及使用它们的方法，例如用于治疗或预防血栓栓塞性病症，或用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
技术介绍
尽管可利用抗凝血剂(例如华法林(warfarin)肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五糖)和抗血小板剂(例如阿斯匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel))，但血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原的翻译后突变，且已证实对静脉和动脉血栓形成有效。然而，其应用有限，这是应为其治疗指数较窄，治疗效应开始缓慢，有多种膳食和药物相互作用，且需要进行监测和剂量调节。因此，发现和研发用于预防和治疗众多种血栓栓塞性病症的安全有效的口服抗凝血剂已变得愈加重要。一种方式为通过靶向凝血因子XIa(FXIa)的抑制来抑制凝血酶生成。因子XIa为血液凝固的调控中所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶，其在体内通过使组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合生成因子VIIa(FVIIa)来引发。所得TF:FVIIa复合物活化因子IX(FIX)和因子X(FX)，其导致产生因子Xa(FXa)。所生成FXa催化凝血酶原转变为少量凝血酶，之后此途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝血过程通过催化量的凝血酶经由因子V、VIII和XI的反馈活化进一步扩散。(Gailani,D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-2513(2007)。)突然获得的凝血酶将纤维蛋白原转化为聚合形成血凝块结构框架的纤维蛋白，且活化凝血的关键细胞组分血小板(Hoffman,M.,BloodReviews,17:S1-S5(2003))。因此，因子XIa在此扩增环的扩散中发挥关键作用，且因此为抗血栓疗法的有吸引力的靶标。血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35μg/mL至50μg/mL存于血浆中。基因结构类似于因子XI。总之，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％同源性。认为血浆激肽释放酶在多种炎性病症中发挥作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(serpin)C1酯酶抑制剂。C1酯酶抑制剂中存在遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手部、喉部、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水疱含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原，释放增强血管通透性的缓激肽。已显示用大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂治疗可通过防止释放增强血管通透性的缓激肽来有效治疗HAE(Lehmann,A.,"Ecallantide(DX-88),aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery",ExpertOpin.Biol.Ther.,8:187-199(2008))。血浆激肽释放酶-激肽系统在晚期糖尿病黄斑水肿患者中异常地大量存在。最近已发表，血浆激肽释放酶在糖尿病大鼠中促进视网膜血管功能障碍(Clermont,A.等人，"Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats",Diabetes,60:1590-1598(2011))。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440改善糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血流异常两者。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应可用作降低与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗。糖尿病的皆与血浆激肽释放酶相关的其他并发症(诸如脑出血、肾病变、心肌病和神经病变)也可视为血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。迄今为止，尚未批准小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂用于医学应用。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险，如已针对艾卡拉肽(Ecallantide)所报道。因此，仍需要抑制血浆激肽释放酶的化合物，其不诱导过敏反应且可口服。此外，已知领域中该分子的特征为高极性和可电离的胍或脒官能团。众所周知，这些官能团可限制肠通透性且因此限制口服利用度。
技术实现思路
本专利技术提供新颖的大环化合物、其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。本专利技术还提供用于制备本专利技术化合物的方法和中间体。本专利技术还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物中的至少一种。本专利技术化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。本专利技术化合物可用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。本专利技术化合物可用于疗法中。本专利技术化合物可用于制造用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物。本专利技术化合物可单独、与本专利技术的其他化合物组合或与一或多种、优选一至两种其他药剂组合使用。下文公开内容将以展开形式阐述本专利技术的这些及其他特征。本专利技术还涉及如下项：1.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：环A独立地选自环B独立地选自R1独立地选自H和C1-4烷基；R2独立地选自H、F、Cl、CF3、CHF2和COOH；R3独立地选自H、CHF2、CD3、CH3和R4独立地选自H和F；且R5独立地选自H、F、Cl、CH3和OCH3。2.项1的化合物，其中R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2。3.项1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：其中：R1为C1-4烷基；R2独立地选自H、F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；R4为H；且R5独立地选自F和Cl。4.项1至3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)：其中：R1为C1-4烷基；R2独立地选自H、F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；R4为H；且R5独立地选自F和Cl。5.项1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20141001 US 62/058,3161.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，



其中：
环A独立地选自
环B独立地选自
R1独立地选自H和C1-4烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、CF3、CHF2和COOH；
R3独立地选自H、CHF2、CD3、CH3和
R4独立地选自H和F；且
R5独立地选自H、F、Cl、CH3和OCH3。


2.权利要求1的化合物，其中R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2。


3.权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：



其中：
R1为C1-4烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、CF3和CHF2；
R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；
R4为H；且
R5独立地选自F和Cl。


4.权利要求1至3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)：



其中：
R1为C1-4烷基；
R2独立地选自H、F、Cl、CF3和CHF2；
R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；
R4为H；且
R5独立地选自F和Cl。


5.权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IV)：



其中：
R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2；且
R3独立地选自CHF2、CD3和CH3。


6.权利要求1至5中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物选自：...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·K·迪尔格，J·R·考特，I·德卢卡，方天安，杨武，王裕丰，K·B·帕比斯蒂，W·R·艾温，朱晔恒，R·R·韦克斯勒，D·J·P·平托，M·J·奥瓦特，L·M·史密斯二世，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US