稳定的液体药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了在基于磷酸‑氨基酸的双重缓冲剂体系中的抗体的稳定液体制剂。在基于磷酸‑氨基酸的双重缓冲剂体系中配制的抗体，在较低以及较高的浓度下，均可赋予抗体最佳的稳定性。此外，在基于磷酸‑氨基酸的缓冲剂体系中配制的抗体具有低粘度，并且适合于高浓度抗体的治疗性施用。

Stable liquid pharmaceutical composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的液体药物组合物
本专利技术涉及一种稳定的液体抗体制剂，其中该抗体在包含“磷酸盐-氨基酸缓冲剂”的双缓冲剂体系中配制。专利技术背景生物技术的进步为开发大量用于治疗用途的抗体铺平了道路。然而，对于任何抗体治疗剂而言，该抗体制剂的稳定性是确保其安全性及其有效施用的最重要标准之一。通常优选液体蛋白/抗体制剂，因为它们施用方便，并且适合使用许多市售装置进行施用。然而，与传统的“小分子”药物相比，更大、更复杂的抗体在溶液中也更加不稳定。抗体对pH、温度和氧化更敏感，并且可以在溶液中经历多种共价和非共价的修饰和/或降解。特别地，抗体在液体制剂中降解更快，这导致了分子的物理和化学不稳定性。化学不稳定性的例子包括脱酰胺、水解、氧化或二硫键交换，而物理不稳定性可能是变性、聚集、吸附或沉淀的结果。此外，具有高抗体/蛋白质浓度的液体制剂表现出高粘度，并且溶液中聚集度提高，影响分子的稳定性和功效。因此，液体/溶液中的抗体对用于治疗用途的配制提出了固有的挑战。本专利技术的目的是解决在开发稳定抗体制剂中的这些挑战。
技术实现思路
本专利技术公开了一种稳定的液体抗体制剂，其中所述制剂包含包括磷酸盐和氨基酸作为缓冲剂的双缓冲剂体系。组分。该双缓冲剂体系中的氨基酸组分是磷酸盐组分的抗衡离子。所述“磷酸盐-氨基酸”双缓冲剂体系能够使抗体在约10mg/ml至约200mg/ml的浓度范围内稳定。特别地，本专利技术公开了一种磷酸盐-氨基酸缓冲剂中的稳定液体制剂，所述制剂包含山梨糖醇、表面活性剂和任选地精氨酸。具体地，上述本专利技术制剂没有任何已知的抗氧化剂。换句话说，即使该组合物中不使用任何已知的抗氧化剂，本专利技术的制剂组合物也保护抗体(例如，托珠单抗(tocilizumab))免于氧化。另外，本专利技术公开了一种低粘度的稳定液体抗体制剂，其中该制剂包含“磷酸盐-氨基酸”缓冲剂体系，并且其中该制剂的粘度小于10cP，并且优选地小于5cP。此外，“磷酸盐-氨基酸”缓冲剂体系中配制的抗体在以下存储条件下稳定，例如在2-8℃稳定至少6个月，或在25℃稳定至少6个月，或在40℃稳定至少2周，或在40℃稳定至少4周。在上述储存条件下，在基于“磷酸盐-氨基酸”缓冲剂体系中配制的抗体组合物中的聚集体含量小于5％，并且单体含量至少为95％。附图简述图1示出了尺寸排阻色谱法(SEC数据)，即多种缓冲剂对根据实施例1制备的托珠单抗(230mg/ml)制剂的HMW和单体含量的影响。图1(a)表示HMW含量，图1(b)表示单体含量。图2示出了离子交换色谱法(IEX)数据，即多种缓冲剂对根据实施例1制备的托珠单抗(230mg/ml)制剂的主峰含量的影响。图3示出了差示扫描荧光法(DSF)数据，即冻融研究后多种糖对托珠单抗稳定性的影响。图4示出了差示光散射(DLS)数据，即多种赋形剂对根据实施例6制备的高浓度托珠单抗制剂稳定性的影响。专利技术详述定义术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白，或其抗原结合部分。本文所用的“抗体”涵盖完整抗体或其任何抗原结合片段(即，“抗原结合部分”)或融合蛋白。术语“稳定”制剂是指制剂，其中在所述制剂中的抗体在储存时保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性。本专利技术在本文中提及的术语“抗氧化剂”包括抑制氧化的试剂，并因此用于防止制剂因氧化过程而变质。此类化合物作为例子包括但不限于例如甲硫氨酸、半胱胺酸、肌肽抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、氢亚磷酸(hydrophosphorousacid)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、EDTA(乙二胺四乙酸)、三胺五乙酸(pentetate)。所公开的本专利技术的制剂没有抗氧化剂，特别是甲硫氨酸。稳定性研究提供了一段时间内在多种环境因素影响下的抗体质量的证据。ICH的“Q1A：StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts”指出，来自加速稳定性研究的数据可用于评估高于或低于标签储存条件的短期偏移的影响，所述短期偏移可能发生在抗体运送期间。有多种分析方法可用于测量药物制剂中抗体的物理和化学降解。如果抗体通过目视检查颜色和/或澄清度，或通过UV光散射或通过尺寸排阻色谱测得基本上没有聚集、沉淀和/或变性迹象，则抗体在药物制剂中“保持其物理稳定性”。当抗体显示没有或几乎没有形成产物变体时，可以说抗体在药物制剂中“保持其化学稳定性”，所述产物变体可包括由于感兴趣的抗体的化学修饰(如脱氨、氧化等)而导致的变体。可使用诸如离子交换色谱和疏水离子色谱的分析方法研究化学产物变体。本文所用术语“单体”是指由两条轻链和两条重链组成的抗体。抗体组合物的单体含量通常通过尺寸排阻色谱法(SEC)进行分析。根据SEC的分离原理，大分子或具有高分子量(HMW)的分子先洗脱，然后是较小或较低分子量的分子。在抗体组合物的典型SEC概况中，可包括二聚体、多聚体等的聚集体先洗脱，然后是单体，并且最后可洗脱截短的抗体变体或降解物。在某些情况下，聚集体峰或降解物峰可能不会作为基线分离峰洗脱，反而是作为肩峰或异常宽峰洗脱。为了维持抗体，特别是治疗性抗体的适当活性，期望减少聚集体产物或降解物产物的形成，并因此将单体含量控制在目标值。在稳定性研究期间的多个时间点测量的抑制聚集体和降解物含量形成的能力可表明候选制剂对目标抗体的适用性。TOSCH的TSK-GELG3000SWXL(7.8mmx30cm)色谱柱可用于水性HPLC来进行SEC。如本文所用的术语“主峰”是指在阳离子交换色谱过程中大量洗脱的峰(主要峰)。在阳离子交换色谱法期间，比主峰更早洗脱的峰，因其电荷相对于主峰更为酸性被称为酸性变体峰。在阳离子交换色谱中，比主峰更晚洗脱的峰，因其电荷相对于主峰更为碱性被称为碱性变体峰。主峰含量可通过离子交换色谱(IEC)确定。有两种可用的IEC模式，即阳离子交换色谱和阴离子交换色谱。带正电的分子与阴离子交换树脂结合，而带负电的分子与阳离子交换树脂结合。在典型的抗体组合物阳离子交换层析谱中，酸性变体先洗脱，然后是主峰并且之后最后将洗脱碱性变体。酸性变体是抗体修饰的结果，例如天冬酰胺残基脱酰胺的结果。碱性变体是C-末端赖氨酸残基未完全去除、N-末端谷氨酰胺残基未完全环化、天冬酰胺异构化以及尤其是抗体Fc区中存在的甲硫氨酸残基氧化的结果[Chromatographicanalysisoftheacidicandbasicspeciesofrecombinantmonoclonalantibodies；；mAbs；Pagenumber581；Volume4；卷；Issue5]。通常，在抗体中，重链和轻链的C-末端都存在赖氨酸残基。在重链和轻链上均包含赖氨酸的抗体分子称为K2变体，在重链和轻链中任一个上包含赖氨酸残基的抗体分子称本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定的液体抗体制剂，其中所述制剂包含磷酸盐-氨基酸双缓冲剂体系。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170418 IN 2017410137461.一种稳定的液体抗体制剂，其中所述制剂包含磷酸盐-氨基酸双缓冲剂体系。


2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述磷酸盐-氨基酸缓冲剂体系中配制的所述抗体在至少一种以下存储条件下保持稳定，例如在2-8℃至少6个月，或在25℃至少6个月，或在40℃至少2周，或者在40℃至少4周。


3.根据权利要求1所述的制剂，其中在所述制剂中所述氨基酸充当所述缓冲剂的磷酸盐组分的抗衡离子。


4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂中所述抗体的浓度在约10mg/ml至约200mg/ml的范围内。


5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的粘度小于10cp。


6.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂还包含药学上可接受的赋形剂，例如糖、氨基酸、盐和表面活性剂。


7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述制剂中缓冲剂和/盐的浓度小于50mM。


8.根据权利要求6所述的制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂不含抗氧化剂。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·贾亚拉曼，P·奈尔，N·考尔，D·缇，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN