SECA抑制剂以及其制备和使用方法技术

本文中描述了SecA抑制剂以及其制备和使用方法。本文中所述的化合物可用于治疗或预防微生物感染，如细菌感染。

SecA inhibitors and their preparation and use

【技术实现步骤摘要】
SECA抑制剂以及其制备和使用方法关于联邦赞助的研究或发展的声明本专利技术是在政府支持下在由美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的合约第CA123329号、第CA88343号、第GM34766号以及第GM084933号下进行的。政府拥有本专利技术中的某些权利。
本专利技术属于SecA抑制剂以及其制备和使用方法的领域。
技术介绍
由于耐药性的普遍出现，由细菌病原体引起的疾病已成为近年来重大的公共健康问题。迫切需要发展新的抗微生物剂，尤其是具有新靶点的那些，以便克服耐药性。细菌通常以三种方式发展耐药性：产生代谢酶以用于降解药物；修饰其靶点以使药物低效；以及表达高水平的将药物“泵”出细胞的外流蛋白，引起内部药物浓度降低。因此，最有前景的发现新的抗微生物剂的方法包括(1)搜寻新靶点，(2)抑制或克服外流，以及(3)抑制代谢酶。SecA(一种必不可少的蛋白质易位机构的ATP酶)存在于所有细菌中。SecA负责分泌许多重要蛋白质、重要毒素以及其它毒性因子，且为所细菌存活必需。SecA在哺乳动物细胞中不具有对应物，由此为发展抗微生物剂提供了理想的靶点。SecA起到膜蛋白的作用，形成跨膜通道，且由此为抗微生物剂达到这一靶点而不进入到细胞中提供了可能性。在此情况下，药物外排泵将对抑制剂发挥抗微生物活性的能力具有较少负面影响。另外，由于SecA存在于所有细菌中，故这是用于发展广谱抗微生物剂的靶点。SecA抑制剂可为潜在抗微生物剂。然而，SecA的抑制剂发展直到近年来才成为活跃的研究领域，可能由于操作这种膜蛋白和活性易位复合体存在困难。迄今为止，无机叠氮化物是唯一已知的IC50在mM范围的SecA抑制剂。然而，叠氮化物还是许多其它酶的抑制剂，如细胞色素c氧化酶、超氧化物歧化酶、乙醇脱氢酶以及铜蓝蛋白。其它效能在高μM到低mM范围的SecA抑制剂已经报导。对于活性在低或高纳摩尔到低微摩尔范围的新的SecA抑制剂存在需求。因此，本专利技术的目的是提供活性在低或高纳摩尔到低微摩尔范围的SecA抑制剂以及其制备和使用方法。
技术实现思路
本文中描述了具有式I-X的化合物以及制备和使用方法。其中A和B独立地是S、SO2、SO、O、NR6或CR7R8；W和Z独立地是N或CR9；X和Y独立地是S、O或CR10R11；且R1-R11独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基、卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸(-COOH)、羧酸根(-COO-)、伯酰胺(例如-CONH2)、仲酰胺(例如-CONHR12)、叔酰胺(例如-CONR12R12)、仲氨基甲酸酯(例如-OCONHR12；-NHCOOR12)、叔氨基甲酸酯(例如-OCONR12R12；-NR12COOR12)、脲(例如NHCONHR12；-NR12CONHR12；-NHCONR12R12、-NR12CONR12R12)、甲醇(例如-CH2OH；-CHR12OH、-CR12R12OH)、酯(例如-COOR12)、硫醇(-SH)、伯胺(-NH2)、仲胺(例如-NHR12)、叔胺(例如-NR12R12)、硫醚(例如-SR12)、亚磺酰基(例如-SOR12)和磺酰基(例如-SOOR12)，其中R12与R1-R11相同地定义。在一些实施例中，A和B是S。在一些实施例中，A和B是S且W和Z是N。在一些实施例中，A和B是S，W和Z是N，且X和Y是NR，其中R是氢或低碳烷基。在一些实施例中，A和B是S，W和Z是N，X和Y是NR，其中R是氢或低碳烷基，且R1和R3是C≡N。在一些实施例中，A和B是S，W和Z是N，X和Y是NR，其中R是氢或低碳烷基，R1和R3是C≡N，且R2和R4是芳基，如被取代或未被取代的苯基或萘基。在一些实施例中，苯基环被低碳烷基(如甲基、乙基、正丙基或异丙基)在邻位、间位或对位取代。在其它实施例中，苯基环被低碳烷氧基(如甲氧基)在邻位、间位或对位取代。在其它实施例中，苯基环被卤素(如氯、溴或碘)在邻位、间位或对位取代。在其它实施例中，苯基环被芳基(如被取代或未被取代的苯基)取代。其中X是S、SO、SO2、NHR4、O或CR5R6；Y是N或CR7；Z是S、O、NR8或CR9R10；且R1-R10独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸(-COOH)、羧酸根(-COO-)、伯酰胺(例如-CONH2)、仲酰胺(例如-CONHR11)、叔酰胺(例如-CONR11R11)、仲氨基甲酸酯(例如-OCONHR11；-NHCOOR11)、叔氨基甲酸酯(例如-OCONR11R11；-NR11COOR11)、脲(例如NHCONHR11；-NR10CONHR11；-NHCONR11R11、-NR11CONR11R11)、甲醇(例如-CH2OH；-CHR11OH、-CR11R11OH)、酯(例如-COOR11)、硫醇(-SH)、伯胺(-NH2)、仲胺(例如-NHR11)、叔胺(例如-NR11R11)、硫醚(例如-SR11)、亚磺酰基(例如-SOR11)和磺酰基(例如-SOOR11)，其中R11与R1-R10相同地定义。在一些实施例中，X是S。在一些实施例中，X是S且Y是N。在一些实施例中，X是S，Y是N，且Z是NR，其中R是氢或低碳烷基。在一些实施例中，X是S，Y是N，Z是NR，其中R是氢或低碳烷基，且R3是被取代或未被取代的芳基，如苯基。在一些实施例中，R3是未被取代的苯基。在其它实施例中，R3是被氨基或叠氮基在邻位、间位或对位取代的苯基。在其它实施例中，R3是苯基，其在对位被以下取代：其中R12是如上文所定义。在一些实施例中，R12是氨基。在一些实施例中，X是S，Y是N，Z是NR，其中R是氢或低碳烷基，且R3是如上所述被取代或未被取代的芳基，且R2是被取代或未被取代的芳基，如苯基或萘基。在一些实施例中，R2是被低碳烷基(如甲基、乙基、正丙基或异丙基)在邻位、间位或对位取代的苯基。在其它实施例中，R2是被卤素(如氯、溴或碘)在邻位、间位或对位取代的苯基。在其它实施例中，苯基环被芳基(如被取代或未被取代的苯基)取代。在一些实施例中，X是S，Y是N，Z是NR，其中R是氢或低碳烷基，且R3是如上所述被取代或未被取代的芳基，R2是如上所述被取代或未被取代的芳基，且R1是C≡N。其中X和Y独立地是N或C；D和G独立地是NR7、CR8R9、O或S；A、B、E和F独立地是N或CR10；L和M独立地是S、SO、SO2、O、NR11或CR12R13J是O、S、SO、SO2、NR14或CR15本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.有效抑制SecA的量的一或多种化合物在制备用于治疗感染的药物中的应用，其中所述化合物具有下式：/n

【技术特征摘要】
20120607 US 61/656,793;20130517 US 61/824,857;20131.有效抑制SecA的量的一或多种化合物在制备用于治疗感染的药物中的应用，其中所述化合物具有下式：



其中
Z和W是S；
X和Y是N；
Cy是三唑环；
R2为卤素；
R3为卤素；
R1独立地是选自被取代或未被取代的低碳烷基；被取代或未被取代的6元环芳基或环杂芳基；和-CHR11OH，其中R11是选自氢和被取代或未被取代的烷基；且
R4是被取代或未被取代的芳基，其中所述芳基在对位或间位被被取代或未被取代的烷基或卤素取代；或



其中Z、X、Y及R2-R4是如上文对于式X所定义；其中R1独立地是选自卤素及-NHR11；其中R11为被取代或未被取代的烷基；和
其中Cy是三唑或噁二唑环；
或其医药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的应用，其中所述R4是苯基。


3.根据权利要求2所述的应用，其中所述苯基是3,5-二甲基苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基。


4.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物是选自由以下组成的群组的化合物：








5...

【专利技术属性】
技术研发人员：王炳和，邰攀承，金锦山，谢颖欣，英居·里特，崔建梅，A·S·乔杜里，戴超峰，K·达莫阿，陈伟轩，
申请(专利权)人：佐治亚州立大学研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：美国;US