治疗COPD和其它炎症性病况的组合物和方法技术

本发明专利技术特别涉及药物组合物及其在制备药物(例如用于炎症如炎性肺病的药物)或治疗方案中的用途。所述组合物可包括至少两种活性剂：抑制PDE4的第一活性剂(例如罗氟司特)和抑制一种或多种PDE4B变体(例如PDE4B2)的表达或活性的第二活性剂。所述组合物和方法将减弱PDE4B(例如PDE4B2)的不期望的上调，从而改进用第一活性剂(例如罗氟司特)的治疗。例如，第二活性剂可以改进第一活性剂的功效，降低第一活性剂的有效剂量，减轻否则会产生的第一活性剂的耐药性(例如，在COPD恶化患者中)，减少由第一活性剂引起的不想要的副作用，或以其它方式改进包括PDE4抑活性剂的治疗方案。

Compositions and methods for treating COPD and other inflammatory conditions

In particular, the invention relates to drug compositions and their use in preparing drugs, such as drugs for inflammation such as inflammatory lung disease, or in a therapeutic scheme. The composition can comprise at least two active agents: the first active agent that inhibits PDE4 (for example, ropronte) and the second active agent that inhibits the expression or activity of one or more PDE4B variants (such as PDE4B2). The composition and method will weaken the undesired up-regulation of PDE4B (such as PDE4B2), thereby improving the treatment of the first active agent (such as rofluros). For example, second active agents can improve the efficacy of the first active agent, reducing the effective dose of the first active agent, reduce drug resistance first active agent or will cause the (for example, in COPD patients, reduce the deterioration) caused by the first active agent to side effects, or other improvements include treatment of PDE4 tumor active agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗COPD和其它炎症性病况的组合物和方法相关申请的交叉参考该申请要求2015年3月20日提交的美国临时申请62/136,115的优先权日期的权益。该在先申请的整个内容由此通过参考并入本文中。关于联邦政府资助的研究的声明该专利技术是在由国家卫生研究院颁发的拨款号DC005843的政府支持下进行的。政府在本专利技术中享有特定的权利。
本专利技术涉及将至少两种活性剂组合使用的组合物和方法，所述活性剂抑制被限定为家族4(PDE4)的家族中的磷酸二酯酶，更具体地说，本专利技术涉及包括化合物如罗氟司特和抑制B亚家族的PDE4(即PDE4B如PDE4B2)的第二活性剂的组合疗法。所述组合物和方法将减弱PDE4B(如PDE4B2)的不期望的上调，由此可以改进用所述第一活性剂(例如罗氟司特)的治疗。例如，所述第二活性剂可以改进所述第一活性剂的功效，降低所述第一活性剂的有效剂量，减轻如若不然则会产生的对第一活性剂的耐药性(例如，在COPD恶化患者中)，减少由所述第一活性剂引起的不期望的副作用，或者以其它方式改进包括施用PDE4抑制剂的治疗方案。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDE)是重要的酶，因为它们水解第二信使cAMP和cGMP(分别为3'5'-环状单磷酸腺苷和3'-环状单磷酸鸟苷)并由此使它们失活。除了终止由cAMP和cGMP介导的信号之外，PDE也在环状核苷酸信号传导的胞内定位中起着至关重要的作用，并将这些通路与其它的信号传导通路整合(关于综述，参见Halpin，国际慢性阻塞性肺病杂志(Int.J.ofCOPD)3(4)：543-561，2008)。随着时间的推移，研究人员已经鉴定了具有不同色谱和动力学性质以及不同底物特异性的PDE，其现在构成了含有至少11个家族(PDE4-PDE11；Halpin，同上)的酶的超家族。在人类基因组中，迄今为止已经鉴定了至少21个编码PDE的基因，许多研究已集中在编码蛋白的物化性质和调节性质上(参见，例如Conti和Jin，核酸研究与分子生物学研究进展(Prog.NucleicAcidRes.Mol.)63：1-38；Soderling和Beavo，细胞生物学新观点(Curr.Opin.CellBiol.)12：174-179，2000；和Francis等，核酸研究与分子生物学研究进展(Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.)65：1-52，2001)。11个家族中的一些包括多于一个成员，由在确定家族的阿拉伯数字后的大写字母确定亚家族的各个成员(例如，PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D)。更进一步地，编码PDE的大多数基因具有多于一个启动子，并且编码序列被交替地剪接。在亚家族指定之后，剪接变体由另外的阿拉伯数字指定。例如，PDE4D3是家族4、亚家族D中的PDE，并被指定为第三剪接变体。至少有100种不同的PDE开放读码框架(Halpin，同上，参考Conti和Beavo，生物化学综合年刊(Annu.Rev.Biochem.)76：481-511，2007)。磷酸二酯酶4B(PDE4B)在调节炎症中起关键作用。罗氟司特是一种PDE4选择性抑制剂，最近已被批准用于治疗严重慢性阻塞性肺病(COPD)恶化患者。然而，还有临床证据表明，罗氟司特的重复给药产生快速抗药反应(tachyphylaxis)或耐药性。因此，需要一种会减轻对罗氟司特的耐药性发展的改进疗法。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术的特征在于如下的药物组合物，其包含两种活性剂：抑制家族4中的磷酸二酯酶的第一活性剂(PDE4；例如式I的化合物，如罗氟司特)，和抑制家族B中PDE4(PDE4B；如PDE4B2)的表达或活性的第二活性剂。所述第二活性剂能够直接或间接抑制PDE4B(例如，PDE4B2)的表达或活性。例如，直接抑制剂可以抑制编码PDE4B的基因的表达，或直接与PDE4B(例如，PDE4B2)结合或以其它方式直接与其相互作用；间接抑制剂可以抑制同一生物化学通路内的PDE4B(例如，PDE4B2)以外的分子的表达或活性。例如，当组合物包含间接抑制PDE4B(例如，PDE4B2)的表达或活性的第二活性剂时，该制剂可以抑制IKKβ、IκBα、p50、NFκBp65或PKA-Cβ的表达或活性或所表达蛋白的活性(例如，一种制剂可以抑制包含p50和p65的复合物(例如，图1所示的IκBα-p50-p65复合物或p50-p65-PKA-Cβ复合物)的形成)。所述第一活性剂和第二活性剂可以独立地是化学化合物或生物化合物(例如核酸，肽核酸(PNA)，或多肽)。例如，在一个实施方式中，所述第一活性剂是化学化合物，且所述第二活性剂是核酸；在另一个实施方式中，所述第一活性剂和第二活性剂两者都是化学化合物。例如，本专利技术的组合物可以包括作为第一活性剂的式I化合物(例如罗氟司特)和抑制PDE4B(例如，PDE4B2)活性的烯基二芳基甲烷(ADAM)化合物(例如，ADAM5或ADAM6)、其衍生物或其盐。在提及化学化合物时，为了便于阅读，我们可能不每次都明确提及其衍生物和盐。要理解，当使用本文所述的化合物时，也可以使用其药物活性衍生物或其盐。在其它实施方式中，所述第二活性剂可以是甾体化合物(例如，糖皮质激素如地塞米松，皮质醇，可的松，泼尼松龙，泼尼松龙，甲基强的松龙，倍他米松，曲安奈德，倍氯米松，醋酸氟氢可的松，醋酸脱氧皮质酮(DOCA)和醛固酮)。在一些实施方式中，所述第二活性剂是地塞米松、姜黄素或HIF-1抑制剂。如下文进一步描述的，所述药物组合物能够以各种方式进行配制以用于向患者施用或用于药物的制备(例如，用于炎症如炎性肺病或本文所述的适于治疗的任何其它疾病、病症或病况的药物)。例如，本组合物可以被配制成通过吸入施用的粒子，配制成用于局部给药的乳膏、凝胶或软膏，配制成口服施用的片剂或胶囊，或配制成注射(例如静脉内，肌肉内，腹膜内或皮下注射)用溶液或悬浮液。当呈单位剂量形式时，则药物组合物可以包括比如果在不存在所述第二活性剂的情况下施用所述第一活性剂实现特定结果所需要的量更少的量的所述第一活性剂。例如，当所述第一活性剂是式I的化合物时，在第二活性剂存在下施用以获得给定临床结果的该化合物的量，可以小于在不存在所述第二活性剂的情况下施用以实现大致相同结果的该化合物的量。在一个实施方式中，所述第一活性剂是以约500mcg的量存在于单位剂型中的式I化合物(例如罗氟司特)。如在本文中使用的，术语“约”表示参考值的±10％(例如，约500mcg的罗氟司特为450-550mcg的罗氟司特)或包括用于确定该值所使用的装置或方法的固有误差变化的值，以较大者为准。尽管我们可以将本文中的方法描述为治疗方法，但是任何这样的描述也可以同样呈现为“用途”，并且本专利技术可以被要求保护为本文中描述的组合物的用途，例如，药物的制备或在制备用于治疗本文所述的疾病、病症或病况的药物中的用途(根据世界各地不同的专利实践)。如指出的，所述第一活性剂和第二活性剂可以是选择性抑制PDE4(例如，4A或4B亚家族中的PDE)表达，或者在第二活性剂的情况下选择性抑制PDE4B(例如，PDE4B2)的核酸分子。在另一方面，本专利技术的特征是包括本文中所述组合物的试剂盒。在所述试剂盒中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含第一活性剂和第二活性剂，其中所述第一活性剂是罗氟司特以及所述第二活性剂抑制PDE4B2的表达或活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.20 US 62/136,1151.一种药物组合物，其包含第一活性剂和第二活性剂，其中所述第一活性剂是罗氟司特以及所述第二活性剂抑制PDE4B2的表达或活性。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是抑制PDE4B2活性的烯基二芳基甲烷(ADAM)化合物或其衍生物。3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述ADAM化合物是ADAM5或ADAM6。4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是地塞米松、姜黄素或HIF-1α抑制剂。5.权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是选择性抑制PDE4B2表达的核酸分子。6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述第二活性剂抑制蛋白激酶A催化亚基β(PKA-Cβ)的表达或活性，或抑制PKA-Cβ与NFκBp65的相互作用。7.权利要求1所述的药物组合物，其中小于500mcg的罗氟司特被包含在单位剂型中。8.一种试剂盒，其包含：罗氟司特，抑制P...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建东，
申请(专利权)人：佐治亚州立大学研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：美国,US