蒽醌类似物以及其制备和使用方法技术

本文描述尤其针对癌细胞展现抗增殖活性的大黄酸类似物。在一些实施例中，化合物含有扁平或平面环系统。此类环系统如通过嵌入促进化合物非共价结合于DNA复合物。在一些实施例中，化合物含有如上文所描述的扁平或平面环系统和一个或一个以上取代基，所述一个或一个以上取代基是烷基化部分、亲电子基团或迈克尔受体或含有一个或一个以上烷基化部分、亲电子基团和/或迈克尔受体的基团。本文中所描述的化合物还可以含有一个或一个以上用以改善化合物溶解性的官能团。

Anthraquinone analogues and their preparation and use

This article describes Rhein analogs that exhibit antiproliferative activity, particularly for cancer cells. In some embodiments, the compound contains a flat or planar ring system. Such ring systems promote noncovalent binding of compounds to DNA complexes through intercalation. In some embodiments, the compound contains a flat or planar ring system and one or more substituents as described above, which are alkylated parts, electrophilic groups or Michael receptors or groups containing one or more alkylated parts, electrophilic groups and / or Michael receptors. The compounds described herein may also contain one or more functional groups to improve the solubility of the compounds.

【技术实现步骤摘要】
蒽醌类似物以及其制备和使用方法
本专利技术的领域是展现抗增殖活性的大黄酸类似物，尤其C3大黄酸类似物，以及其制备和使用方法。
技术介绍
大黄酸是一种具有蒽醌骨架的天然产物。它分离自磨碎的属于大黄科的植物大黃。已研究许多分离自大黄的蒽醌化合物，如大黄素。大黄酸和其衍生物被认为是非共价DNA结合药物。一般来说，DNA嵌入剂具有常见结构特征，如可以从简单的胺变化到不同的糖的具有不同侧链的平面多环芳香族系统。嵌入剂可以结合于DNA双螺旋的小沟或大沟内。在结合时，其可以诱导构形变化或甚至使DNA螺旋破裂，这可以引起细胞凋亡。另一种可能的作用机制是结合于DNA的酶的抑制作用，其可以扰乱DNA复制、转录等。类似于大黄酸的具有蒽醌核心的化合物，如阿霉素(doxorubicin)和米托蒽醌(mitoxanthrone)已作为抗癌药物出售。这些化合物展现抗癌活性；然而，其已显示严重的心脏毒性副作用。研究已显示大黄酸当用作缓泻药时人体可以良好地耐受，并且它针对一些肿瘤细胞具有抗癌活性。然而，已发现大黄酸针对许多癌细胞的抗癌活性是相对低的，并且IC50在12-120μM范围内。因此，需要与阿霉素相比具有类似或较大活性但副作用(如心血管副作用)较小的新颖化合物。因此，本专利技术的目标是提供与阿霉素相比具有类似或较大活性但副作用(如心血管副作用)较小的大黄酸类似物以及其制备和使用方法。
技术实现思路
本文描述尤其针对癌细胞展现抗增殖活性的大黄酸类似物。在一些实施例中，化合物含有扁平或平面环系统。此类环系统如通过嵌入促进化合物非共价结合于DNA复合物。在一些实施例中，化合物含有如上文所描述的扁平或平面环系统和一个或一个以上取代基，所述一个或一个以上取代基是烷基化部分、亲电子基团或迈克尔受体(Michaelacceptor)或含有一个或一个以上烷基化部分、亲电子基团和/或迈克尔受体的基团。在特定实施例中，烷基化部分可见于蒽醌核心的3-位置处。然而，这些部分可见于其它位置处，包括R1和R8和/或环状核心上的一个或一个以上位置上。本文中所描述的化合物还可以含有一个或一个以上用以改善化合物溶解性的官能团。举例来说，可以将寡聚乙二醇或聚乙二醇部分并入环状核心上的一个或一个以上侧链中以改善溶解性。可以改善溶解性的其它官能团包括带电荷或在生理条件下变得带电荷的基团，如胺、硫酸酯、磺酸酯、磺酸酯、磷酸酯、亚膦酸酯、膦酸酯、羧酸基等。在一些实施例中，一个或一个以上用以改善溶解性的官能团是R3中的部分。在其它实施例中，用以改善溶解性的官能团是分子中其它位置(如R1和R8和/或环状核心上的位置)中的部分。在一些实施例中，化合物具有下式：其中X和Y独立地是O或S；W和Z独立地不存在或是O、S或被取代或未被取代的亚烷基；R1和R8独立地是氢；羟基(-OH)、巯基(-SH)、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的寡聚醚或聚醚、被取代或未被取代的伯胺、被取代或未被取代的仲胺、被取代或未被取代的叔胺、-C(O)R或-C(O)OR，其中R是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基或杂烷基、被取代或未被取代的环烷基或杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基或卤素；被取代或未被取代的伯酰胺、被取代或未被取代的仲酰胺、被取代或未被取代的叔酰胺、被取代或未被取代的仲氨基甲酸酯、被取代或未被取代的叔氨基甲酸酯、被取代或未被取代的脲、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酸基、卤素、腈、CF3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的烷基芳基、被取代或未被取代的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；R3是卤素、被取代或未被取代的烷基或环烷基、被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的杂芳基；M-Ar或M-hetAr，其中Ar是被取代或未被取代的芳基，hetAr是被取代或未被取代的杂芳基，并且M是O、S或NR9；N(R9)2、CO-NR9(CH2)n(CH2CH2O)mR10、NR9-CO-(CH2)n(CH2CH2O)mR10、NR9-CO-(CH2)nR10、-(CR12R13)nCOR10、NR9-SO2-(CH2)nR10、C≡C-(CH2)nNR9-CO-(CH2)oR10、(CH2)nR10或COR10；其中n、m以及o独立地是0-10、优选地0-6、更优选地1-6的整数，R9在每次出现时独立地是氢、烷基或芳基，并且R10是氢、被取代或未被取代的烷基或环烷基、被取代或未被取代的烯基或炔基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基或离去基、亲电子基团、反应性官能团或迈克尔受体或含有离去基、亲电子基团、反应性官能团或迈克尔受体的部分；R2和R4-R7独立地是氢；羟基(-OH)、巯基(-SH)、醚、硫醚、伯胺、仲胺、叔胺、醛、酮、酯、羧酸、伯酰胺、仲酰胺、叔酰胺、仲氨基甲酸酯、叔氨基甲酸酯、脲、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酸基、磷酸酯、亚膦酸酯、膦酸酯、硝基、卤素、腈、CF3或被取代或未被取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基或烷基芳基或烷基杂芳基。在其它实施例中，化合物具有下式：其中X独立地是O或S；W和Z独立地不存在或是O、S或被取代或未被取代的亚烷基；Y是O、S或NR；如果价态允许，那么虚线表示任选的双键；R1独立地是氢；羟基(-OH)、巯基(-SH)、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烯烃、被取代或未被取代的寡聚醚或聚醚、被取代或未被取代的伯胺、被取代或未被取代的仲胺、被取代或未被取代的叔胺、-C(O)R或-C(O)OR，其中R是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基或杂烷基、被取代或未被取代的环烷基或杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基或卤素；被取代或未被取代的伯酰胺、被取代或未被取代的仲酰胺、被取代或未被取代的叔酰胺、被取代或未被取代的仲氨基甲酸酯、被取代或未被取代的叔氨基甲酸酯、被取代或未被取代的脲、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酸基、卤素、腈、CF3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的烷基芳基、被取代或未被取代的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；R2选自NR12-CO-(CH2)nR13、NR12-SO2-(CH2)nR13、COR13、(CH2)nR13、C≡C-(CH2)nNR12-CO-(CH2)oR13、CO-NR12(CH2)n(CH2CH2O)mR13、NR12-CO-(CH2)n(CH2CH2O)mR13以及-(CR14R15)nCOR13，其中n和m是0-10、优选地0-6的整数，如0、1、2或3，R是氢、卤素、羟基、-OR、硝基、氰基、烷基或芳基，R12是氢、烷基或芳基，并且R13是氢或离去基、反应性官能团、亲电子基团、迈克尔受体或含有其的部分；并且R3-R11独立地是氢；羟基(-OH)、巯基(-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式的化合物：/n

【技术特征摘要】
20120710 US 61/669,9271.一种具有下式的化合物：



其中
X、Y、W和Z是O；
R1和R8独立地是甲基、乙基、丙基、烯丙基、叠氮基-烷基、异丙基或异丁基；
R3是NR9-CO-(CH2)nR10，其中n独立地是1-6的整数，R9在每次出现时独立地是氢、烷基或芳基，并且R10选自卤素或叠氮化物；
R2和R4-R7是氢。


2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和/或R8是乙基、丙基、异丙基、异丁基、或(CH2)3N3。


3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是NHCO(CH2)nR10，其中R10是卤素。


4.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王炳和，戴朝峰，A·德拉加诺夫，杨啸川，孙国敬，杨春皓，陈维轩，倪南婷，周木想，顾履冰，
申请(专利权)人：佐治亚州立大学研究基金会公司，埃默里大学，亚特兰大儿童保健，
类型：发明
国别省市：美国;US