免疫调节剂制造技术

本发明专利技术描述调节氧化还原酶吲哚胺2,3‑双加氧酶的化合物以及含有这样的化合物的组合物。本发明专利技术还提供这样的化合物和组合物用于治疗和/或预防由吲哚胺2,3‑双加氧酶介导的一系列不同疾病、病症和病状、包括癌症及免疫相关病症的用途。

Immunomodulator

The invention relates to compositions regulating reductase indoleamine 2,3 oxidation dioxygenase and containing such compounds. The invention also provides such compounds and compositions for the treatment and / or prevention by indoleamine 2,3 dioxygenase mediated a series of different diseases, disorders and symptoms, including cancer and immune related disorders use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂相关申请的交叉参考本申请分别要求2014年11月5日提交的美国临时申请第62/075,671号和2014年12月30日提交的第62/098,022号的优先权，这些申请的全部内容以引用的方式并入本文中。专利技术背景吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；还称为IDO1)为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO为氧化还原酶并且为在色氨酸至N-甲酰基-犬尿氨酸的转化中催化第一步骤且为速率限制步骤的两种酶中的一者。其以在若干细胞群体(包括免疫细胞、内皮细胞及纤维母细胞)中发现的41kD单体形式存在。IDO在物种之间相对非常保守，小鼠与人类在氨基酸水平下共享63％序列一致性。衍生自其晶体结构及定点突变诱发的数据显示底物结合及底物与铁结合的双加氧酶之间的关系为活性所必需。已经鉴定IDO的与IDO共享44％氨基酸序列同源性的类似物(IDO2)，但其功能与IDO在很大程度上不同。(参见例如SerafiniP,等人,Semin.CancerBiol.,16(1):53-65(2006年2月)和Ball,H.J.等人,Gene,396(1):203-213(2007年7月))。IDO在免疫调节中发挥主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式显示。重要地，IDO在T细胞水平下调节免疫性，且在IDO与细胞因子产生之间存在关系。此外，肿瘤通过上调IDO频繁地操控免疫功能。因此，调节IDO可对多种疾病、病症和病状具有治疗效果。在IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫体内平衡的破坏与肿瘤生长及发展密切相关，且在肿瘤微环境中产生IDO似乎帮助肿瘤生长及肿瘤转移。此外，IDO活性的增加的水平与多种不同肿瘤相关(Brandacher,G.等人,Clin.CancerRes.,12(4):1144-1151(2006年2月15日))。治疗癌症通常需要手术切除，随后化学疗法及放射疗法。由于肿瘤细胞通过使原发性肿瘤生长再生并且通常更重要地通过播种远距离癌转移来基本上逃脱的能力，标准治疗方案显示高度变化程度的长期成功。治疗癌症及癌症相关疾病、病症和病状的最近进展包含使用将免疫疗法与更传统化学疗法及放射疗法结合的联合疗法。在大多数情形下，与传统化学疗法相比，免疫疗法与较少毒性相关，因为其利用患者自身的免疫系统来鉴定及消除肿瘤细胞。除癌症以外，IDO还已经尤其牵涉免疫抑制、慢性感染及自身免疫疾病或病症(例如类风湿性关节炎)。因此，通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解具有极大治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性疾病或病毒(例如HIV)遏制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞活化。尽管其作用未被很好地定义，IDO抑制剂还可用于治疗患有神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁)的患者。已经研发IDO的小分子抑制剂以治疗或预防IDO相关疾病。举例而言，IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸、对(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、对[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸及6-硝基-L-色氨酸已经用于通过改变色氨酸及色氨酸代谢物的局部细胞外浓度来调节T细胞介导的免疫性(WO99/29310)。具有IDO抑制活性的化合物进一步报导于WO2004/094409中。鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶在一系列不同疾病、病症和病状中发挥的作用及目前IDO抑制剂的限制(例如功效)，需要新的IDO调节剂及与其相关的组合物及方法。专利技术概述本专利技术涉及调节氧化还原酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的化合物以及包含这样的化合物的组合物(例如药物组合物)。这样的化合物(包括其合成方法)和组合物在以下详细地描述。本专利技术还涉及这样的化合物和组合物用于治疗和/或预防一系列不同的通过IDO整体或部分介导的疾病、病症和病状的用途。这样的疾病、病症和病状本文中在他处详细地描述。除非另有指出，否则当在本文中描述本专利技术化合物的用途时，应理解这样的化合物可呈组合物(例如药物组合物)形式。如下文所论述，尽管据信本专利技术化合物通过抑制IDO实现其活性，不需要对该化合物的基础作用机制的精确理解来实践本专利技术。设想该化合物可替代地经由抑制色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)活性来实现其活性。还设想该化合物可经由抑制IDO及TDO功能两者来实现其活性。尽管本专利技术化合物一般在本文中称为IDO抑制剂，应理解术语“IDO抑制剂”涵盖经由单独地抑制TDO或IDO起作用的化合物和/或经由抑制IDO及TDO两者起作用的化合物。在一个方面中，本专利技术提供由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，下标n为1或0；下标p为1或0；表示为A的环为苯基、5或6员杂芳基或C5-7环烷基；Z为O；B为N、C(OR5a)或C(R3a)；各X独立地为NR5a、O、CHR5、C(O)或CH(OR5a)；Q为N、C(CN)、或CR6；D为键(直接键，bond)、O、C(R5)2或NR5a；E为任选被取代的9或10员稠合双环杂芳基；R1和R2独立地为氢、卤素、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、3至6员环杂烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，且当R1和R2在苯环的相邻顶点上时，其可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5或6员环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被一个至三个选自氟和C1-C3烷基的成员取代；R3、R3a和R4独立地为氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6卤烷基、任选被取代的C3-C6环烷基-C1-C4烷基、任选被取代的芳基-C1-C6烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、任选被取代的-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)m-OH、-(CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)mC(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5、-(CR5R5)mN(R5)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；各R5独立地为H、F、OH或任选被取代的C1-C6烷基；各R5a独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基；R6为H、OH、F、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；且各m独立地为1、2或3。在另一方面中，本专利技术提供其中式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的组合物。在一些实施方案中，本专利技术涵盖治疗或预防受试者(例如人类)的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的至少一种本文所描述的IDO抑制剂。本专利技术包括治疗或预防受试者的癌症的方法，其通过向该受试者施用以有效逆转或终止IDO介导的免疫抑制的发展的量的IDO抑制剂。在一些实施方案中，IDO介导的免疫抑制通过抗原呈现细胞(APC)介导。可使用本文所描述的化合物和组合物治疗的癌症的实例包括但不限于：前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头部癌、颈部癌、皮肤癌(包括黑素瘤和基底癌)、间皮内膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.05 US 62/075671;2014.12.30 US 62/0980221.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中下标n为1或0；下标p为1或0；表示为A的环为苯基、5或6员杂芳基或C5-7环烷基；Z为O；B为N、C(OR5a)或C(R3a)；各X独立地为NR5a、O、CHR5、C(O)或CH(OR5a)；Q为N、C(CN)或CR6；D为键、O、C(R5)2或NR5a；E为任选被取代的9或10员稠合双环杂芳基；R1和R2独立地为氢、卤素、任选被取代的C1-C4卤烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3至6员环杂烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，且当R1和R2在苯环的相邻顶点上时，其可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5或6员环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被一个至三个选自氟和C1-C3烷基的成员取代；R3、R3a和R4独立地为氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6卤烷基、任选被取代的C3-C6环烷基-C1-C4烷基、任选被取代的芳基-C1-C6烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、任选被取代的-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)m-OH、-(CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)m-C(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5、-(CR5R5)mN(R5)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；各R5独立地为H、F、OH或任选被取代的C1-C6烷基；各R5a独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基；R6为H、OH、F、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；且各m独立地为1、2或3。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中下标n为1或0；下标p为1或0；表示为A的环为苯基、5或6员杂芳基或C5-7环烷基；Z为O；B为N、C(OR5a)或C(R3a)；各X独立地为NR5a、O、CHR5、C(O)或CH(OR5a)；Q为N、C(CN)或CR6；D为键、O、C(R5)2或NR5a；E为任选被取代的9或10员稠合双环杂芳基；R1和R2独立地为氢、卤素、任选被取代的C1-C4卤烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3至6员环杂烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，且当R1和R2在苯环的相邻顶点上时，其可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5或6员环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被一个至三个选自氟和C1-C3烷基的成员取代；R3、R3a和R4独立地为氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、任选被取代的-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)m-OH、-(CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)m-C(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5、-(CR5R5)mN(R5)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；各R5独立地为H、F、OH或任选被取代的C1-C6烷基；各R5a独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基；R6为H、OH、F、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；且各m独立地为1、2或3。3.权利要求1的化合物，其具有下式：其中Q为C(CN)或CR6。4.权利要求3的化合物，其具有下式：。5.权利要求4的化合物，其具有下式：。6.权利要求5的化合物，其具有下式：其中J1为CH、N，或任选地，当R2连接至标识为J1的环顶点时，为C(R2)。7.权利要求6的化合物，其具有下式：。8.权利要求7的化合物，其具有下式：。9.权利要求8的化合物，其具有下式：。10.权利要求8的化合物，其具有下式：。11.权利要求10的化合物，其具有下式：。12.权利要求11的化合物，其具有下式：。13.权利要求11的化合物，其具有下式：。14.权利要求11的化合物，其具有下式：。15.权利要求11的化合物，其具有下式：。16.权利要求11的化合物，其具有下式：。17.权利要求11的化合物，其具有下式：。18.权利要求11的化合物，其具有下式：。19.权利要求11的化合物，其具有下式：。20.权利要求11的化合物，其具有下式：。21.权利要求11的化合物，其具有下式：。22.权利要求17的化合物，其具有下式：其在与R3a和R6中的每一者连接的碳原子处基本上不含其他异构体。23.权利要求17的化合物，其具有下式：其在与R3a和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：HP贝克，JC耶恩，M奥西波夫，JP鲍尔斯，MK雷利，HP舒纳托纳，JR沃尔克，M兹宾斯基，JA巴洛格，DK威廉斯，JA马克沃尔德，EC彻尔尼，W单，A黄，
申请(专利权)人：弗莱塞斯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US