含有4元杂环酰胺的JAK抑制剂制造技术

本发明专利技术提供适用作JAK激酶抑制剂的式(I)化合物，

JAK inhibitors containing 4-membered heterocyclic amides

The invention provides a compound of formula (I) suitable for JAK kinase inhibitor,

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有4元杂环酰胺的JAK抑制剂
本专利技术是针对适用作JAK激酶抑制剂的化合物。本专利技术还针对包括此类化合物的医药组合物、使用此类化合物治疗呼吸疾病的方法及适用于制备此类化合物的方法及中间物。
技术介绍
哮喘为气管的慢性疾病，其无预防或治愈方法。所述疾病的特征在于气管发炎、纤维化、高反应性及重构，其皆促成气流限制。全世界估计有3亿人罹患哮喘，且据估计，截至2025年，患有哮喘的人数将增长超过1亿。在美国，约6％至8％的人口罹患哮喘，使其成为所述国最常见的慢性疾病中的一种。虽然大多数患者可用吸入皮质类固醇实现对哮喘症状的控制，所述吸入皮质类固醇可与白三烯修饰剂及/或长效β促效剂组合，但仍有一部分患有重度哮喘的患者的疾病不受常规疗法控制。重度持续性哮喘定义为对吸入皮质类固醇的较高剂量保持不受控制的疾病。虽然估计重度哮喘患者占所有哮喘患者的约5％，但其有高罹病率及死亡率风险且造成哮喘患者中健保资源利用的不相称份额。仍需要新颖治疗剂来治疗这些患者。细胞介素为细胞间信号传导分子，其包含趋化因子、干扰素、介白素、淋巴介质及肿瘤坏死因子。细胞介素对于正常细胞生长及免疫性调节为关键的且还驱动免疫介导的疾病且有助于恶性细胞生长。多种细胞介素的含量提高涉及哮喘发炎的病理学。举例来说，已展示靶向介白素(IL)-5及13的基于抗体的治疗剂以为重度哮喘患者子组提供临床益处。在涉及哮喘发炎的细胞介素中，多种视经由转录因子的信号转导与转录活化因子(STAT)家族传导信号的酪氨酸激酶(JAK)的杰纳斯(Janus)家族而定，经由信号传导路径起作用。涉及经由JAK-STAT路径传导信号的哮喘发炎的细胞介素包含IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-11、IL-13、IL-23、IL-31、IL-27、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、干扰素-γ(IFNγ)及粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)。JAK家族包括四个成员JAK1、JAK2、JAK3及酪氨酸激酶2(TYK2)。细胞介素结合至JAK依赖性细胞介素受体诱导受体二聚，其使得JAK激酶上酪氨酸残基磷酸化，影响JAK活化。磷酸化JAK转而结合且使各种STAT蛋白质磷酸化，所述蛋白质在单元细胞核中二聚、内化且直接调节基因转录，在其它作用中，导致与发炎疾病相关的下游作用。JAK通常与细胞介素受体成对缔合作为均二聚体或杂二聚体。特定细胞介素与特定JAK配对缔合。JAK家族的四个成员中的每一者涉及与哮喘发炎相关的细胞介素中的至少一者的信号传导。因此，相对于JAK家族的所有成员，具有泛活性的化学抑制剂可调节有助于重度哮喘的宽范围促炎性路径。然而，此类抑制剂的较宽消炎剂作用可抑制正常免疫细胞功能，潜在地导致感染风险提高。JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)观测到感染风险提高的证据，所述抑制剂经口投配以用于治疗类风湿性关节炎。在哮喘中，发炎定位于呼吸道。除哮喘以外，气管发炎为其它呼吸疾病所特有的。慢性阻塞性肺病(COPD)、囊肿性纤维化(CF)、肺炎、间质肺病(包含特发性肺纤维化)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺气肿、阻塞性细支气管炎及类肉瘤病还为呼吸道疾病，其中据信病理生理学与JAK信号传导细胞介素相关。通过吸入局部投予JAK抑制剂至肺脏提供通过将有效抗细胞介素药剂直接递送至作用位点治疗有效的可能性，限制全身暴露且因此限制不利的全身性免疫抑制的可能性。仍需要适用于局部投予至肺脏以便治疗呼吸疾病的有效JAK抑制剂。JAK信号传导细胞介素还在T细胞活化中起主要作用，T细胞为对许多免疫过程重要的免疫细胞亚类。病理性T细胞活化对于多种呼吸道疾病的病因至关重要。自身反应性T细胞在阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(还称为COS)中起作用。与COS类似，肺移植排斥反应的病因与移植供体肺的受体T细胞的异常T细胞活化有关。肺移植排斥反应可以早期以原发性移植物功能障碍(PGD)、机化性肺炎(OP)、急性排斥反应(AR)或淋巴细胞性细支气管炎(LB)形式发生，或其可在肺移植后数年以慢性肺同种异体移植物功能障碍(CLAD)形式发生。CLAD先前称为阻塞性细支气管炎(BO)，但现在被认为是可以具有不同病理学表现的综合症，包含BO、限制性CLAD(rCLAD或RAS)以及嗜中性同种异体移植物功能障碍。慢性肺同种异体移植物功能障碍(CLAD)是肺移植受体长期管理中的主要挑战，因为其导致移植肺逐渐失去功能(Gauthier等人,CurrTransplantRep.,2016,3(3),185-191)。CLAD对治疗的反应差，且因此，仍需要能够预防或治疗此病症的有效化合物。诸如IFNγ及IL-5的若干JAK依赖性细胞介素在CLAD及肺移植排斥反应中上调(Berastegui等人,ClinTransplant.2017,31,e12898)。此外，诸如CXCL9及CXCL10的在JAK依赖性IFN信号传导下游的CXCR3趋化因子的高肺含量与肺移植患者的恶化结果有关(Shino等人,PLOSOne,2017,12(7),e0180281)。全身性JAK抑制已展示在肾脏移植排斥反应中有效(Vicenti等人,AmericanJournalofTransplantation,2012,12,2446-56)。因此，JAK抑制剂有可能有效治疗或预防肺移植排斥反应及CLAD。描述为肺移植排斥反应的基础的类似T细胞活化事件还视为造血干细胞移植后可能发生的肺移植物抗宿主病(GVHD)的主要驱动因素。与CLAD类似，肺GVHD是一种慢性进行性疾病，其结果极差且目前尚未有批准的治疗。95例接受全身性JAK抑制剂卢佐替尼(ruxolitinib)作为补救治疗的患有类固醇难治愈的急性或慢性GVHD的患者的回溯性多中心调查研究表明，在大多数患者(包含患有肺GVHD的患者)中对卢佐替尼完全或部分反应(Zeiser等人,Leukemia,2015,29,10,2062-68)。由于全身性JAK抑制与严重不良事件及小治疗指数相关，因此仍需要吸入肺部定向的非全身性JAK抑制剂以预防及/或治疗肺移植排斥反应或肺GVHD。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供具有作为JAK激酶抑制剂的活性的新颖化合物。因此，本专利技术提供一种式(I)化合物：其中：R1是选自氢、C1-3烷基及C3-6环烷基，且X为-C(O)R2其中R2是-NR13R14，其中R13及R14与其所连接的氮原子一起形成4元杂环基，其中所述杂环基任选地经-NR5R6及R7取代，R5及R6独立地为C1-3烷基或R5及R6与其所连接的氮原子一起形成任选地包含氧原子的5元或6元杂环基，R7是C1-3烷基，其任选地经含有一个氮原子的5元或6元杂环基取代，或其医药学上可接受的盐。如下文中所使用，除非另外指示，否则短语“式(I)化合物”意味着式(I)化合物或其医药学上可接受的盐；即此短语意味着呈自由碱形式或呈医药学上可接受的盐形式的式(I)化合物。本专利技术还提供一种包括本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170309 US 62/469,0731.一种式(I)化合物，



其中：
R1是选自氢、C1-3烷基及C3-6环烷基，且X为-C(O)R2
其中
R2是-NR13R14，其中
R13及R14与其所连接的氮原子一起形成4元杂环基，其中所述杂环基任选地经-NR5R6及R7取代，
R5及R6独立地为C1-3烷基或R5及R6与其所连接的氮原子一起形成任选地包含氧原子的5元或6元杂环基，
R7是C1-3烷基，其任选地经含有一个氮原子的5元或6元杂环基取代，
或其医药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢或C1-3烷基。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R13及R14与其所连接的氮原子一起形成4元杂环基，其中所述杂环基任选地经-NR5R6及R7取代，或
R5及R6独立地为C1-3烷基或R5及R6与其所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环基，且
R7为C1-3烷基，其任选地经吡咯啶基取代。


4.一种式(II)化合物，



其中：
R1是C1-3烷基；
R2是
其中
R5及R6独立地是C1-3烷基或R5与R6一起形成-(CH2)4-5-，R7是氢或C1-3烷基，
或其医药学上可接受的盐。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5及R6为C1-3烷基。


6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为(S)-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[5,4-c]吡啶-6-基)甲酮或其医药学上可接受的盐。


7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为(S)-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[5,4-c]吡啶-6-基)甲酮或其医药学上可接受的盐。


8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是选自：
(S)-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，
(S)-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，
(S)-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，
及其医药学上可接受的盐。


9.一种下式的(S)-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，



或其医药学上可接受的盐。


10.一种化合物，其具有下式





11.一种医药组合物，其包括根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物及医药学上可接受的载剂。


12.一种制备式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，



其中R1及R2是根据权利要求4中所定义，所述方法包括使式1化合物：



与式2化合物反应：
H-R2
2
以获得式(II)化合物或其医药学上可接受的盐。


13.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物中的呼吸道疾病。


14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述呼吸道疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、肺炎、特发性肺纤维化、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺气肿、阻塞性细支气管炎或类肉瘤病。


15.根据权利要求13所述的化合物，其中所述呼吸道疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。


16.根据权利要求13所述的化合物，其中所述呼吸道疾病是嗜酸性粒细胞疾病(eosinophilicdisease)、蠕虫感染(helminthicinfection)、肺动脉高血压(pulmonaryarterialhypertension)、肺淋巴管平滑肌增生症(lymphangioleiomyomatosis)、支气管扩张(bronchiectasis)、浸润性肺病(infiltrativepulmonarydisease)、药物诱发性肺炎(drug-inducedpneumonitis)、真菌诱发性肺炎(fungalinducedpneumonitis)、过敏性支气管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis)、过敏性肺炎(hypersensitivitypneumonitis)、伴随多血管炎的嗜酸性粒细...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·R·法特里，G·E·L·勃兰特，卡梅伦·史密斯，史蒂文·D·E·沙利文，洛里·琼·范奥登，M·A·克莱因舍尔克，G·D·克拉泰尔，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US