The invention relates to a compound of formula I and a medicinal salt thereof. In addition, the invention relates to a method for preparing and using a compound of formula I and a pharmaceutical composition containing the compound. The compounds can be used to treat diseases and disorders mediated by TRPA1, such as pain.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月7日提交的国际专利申请号PCT/CN2017/075843和2018年1月30日提交的PCT/CN2018/074543的优先权权益，将其全文合并入本文作为参考。专利
本专利技术涉及噁二唑化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)阳离子通道拮抗剂的用途。专利技术背景TRP通道是在人(和其它动物)的各种细胞类型的质膜上发现的一类离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，其基于序列同源性和功能被分成许多家族或组。瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1(TRPA1)是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙的通量调节膜电位。已显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被许多反应性化合物例如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物例如烟碱和薄荷醇激活，因此被认为作为化学传感器起作用。许多已知的TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛、刺激和神经源性炎症的刺激物。因此，预计TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活物的生物学作用的活性剂可用于治疗疾病例如哮喘及其恶化、慢性咳嗽和相关疾病，以及可用于治疗急性和慢性疼痛。最近，还显示组织损伤和氧化应激的产物(例如4-羟基壬烯醛和相关化合物)激活TRPA1通道。这一发现为小分子TRPA1拮抗剂在治疗与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病中的应用提供了另外的理论依据，所述疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药用盐:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170307 CN PCT/CN2017/075843;20180130 CN PCT/CN201.式(I)的化合物或其药用盐:
其中：
(i)A选自取代和未取代的6-6稠合双环杂芳基、取代和未取代的5-6稠合双环杂芳基和取代和未取代的6-5稠合双环杂芳基；
(ii)X选自键、C1-4亚烷基、-O-、-S-、-SO2-和-N(R1)-，其中R1选自H和C1-6烷基；且
(iii)B是选自：
(a)取代和未取代的C4-6环烷基，其中，当取代时，与噁二唑部分的键和与取代基的键不在相邻的环碳原子上；
(b)通过碳-碳键与噁二唑部分结合的取代和未取代的稠合双环；
(c)取代和未取代的稠合三环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是选自：
其中
(i)E是五元或六元杂芳基环，其中一个环碳原子任选被氧代取代；
(ii)G是具有被氧代取代的一个环碳原子的六元杂芳环；
(iii)Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是–C(O)-，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的一至三个是氮，且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中其它的是碳；
(iv)Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个或两个是氮，而Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中其它的是碳；
(v)每个R2独立地选自H、氘、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-OH、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮和NR14R15，且p为0、1或2，其中R14和R15独立地选自H、取代和未取代的-C1-4烷基、取代和未取代的-C(O)-C1-4烷基、取代和未取代的C3-6环烷基、取代和未取代的3-至6-元杂环烷基、取代和未取代的-C1-4杂烷基、和取代和未取代的-C1-4烷基-C(O)NR16R17，其中R16和R17独立地选自H和C1-4烷基；且
(vi)R3选自H、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN和卤素，且q为0或1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中A是选自：
4.如权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中：
R2是选自H、D、-CH3、–CN、-卤素、-NH2、-NHCH3、NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHC(O)CH3、-NHCH2C(O)N(CH3)2、且
R3是选自H、-D和-CN。
5.如权利要求3或权利要求4所述的化合物，其中A是选自：
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A是选自：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中B部分取代或未取代的环烷基是
其中：
R4是选自取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基和取代和未取代的萘基；
R5和R6独立地选自H、-C1-4烷基、卤素和-OH；
R12是选自取代和未取代的C1-4亚烷基和-O-；
m是1或2；
r是1或2；且
w是0或1。
8.如权利要求7所述的化合物，其中B是
其中：
R18各自独立地选自H、卤素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮和稠合芳基；且
k是0-2。
9.如权利要求7或8所述的化合物，其中B是选自：
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中B部分取代或未取代的稠合三环是C3-6环烷基-C3-6环烷基-C5-6芳基。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中B是取代和未取代的C3环烷基-C5环烷基-C6芳基。
12.如权利要求10或权利要求11中所述的化合物，其中B是
和
其中：
R7选自H、-C1-4烷基、卤素和-OH；
J选自-CH2-或-O-；
s是0或1；
y是0或1；
R8各自独立地选自-H、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮；且
t是0、1或2。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物，其中B是选自：
14.如权利要求13所述的化合物，其中B是选自：
15.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中B部分是稠合的(C3-6环烷基)-(4-6元杂环烷基)或桥连的6-或7-元环烷基或杂环烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中B是选自：
其中
R9是选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基、取代或未取代的稠合双环杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基-杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基-环烷基、取代或未取代的稠合双环芳基-杂环、未取代的稠合双环杂芳基-环烷基以及取代或未取代的稠合双环杂芳基-杂环；
R13是选自C1-4烷基和-OH；
i是0或1；
z是0或1；且
虚线表示在该位置任选为双键。
17.如权利要求16所述的化合物，其中B是选自：
18.如权利要求16或权利要求17所述的化合物，其中R9是选自：
其中
R10各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮、-S-C1-4卤代烷基、取代或未取代的5-至6-元杂芳基、取代或未取代的4-至6-元杂环烷基以及取代或未取代的C5-6芳基，且
u各自独立地是0、1、2或3。
19.如权利要求16-18中任一项所述的化合物，其中R9是选自:
20.如权利要求15-19中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈慧芬，B·萨菲纳，D·肖尔，J·特雷特，E·维勒穆雷，M·沃尔格拉夫，S·沃德，陆爱军，R·拉鲁什高蒂埃，F·博米尔，M·德里，L·康斯坦丁内亚努福尔热，C·格兰德梅特，L·莱皮西耶，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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