阿哌沙班晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及阿哌沙班晶型及其制备方法，属于医药化工领域，具体涉及具有抗凝血活性的阿哌沙班烟酸一水合物共晶及其制备方法。公开了所得晶体经X‑射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于5.7±0.2゜、6.0±0.2゜、11.5±0.2゜、13.3±0.2゜、15.4±0.2゜、15.8±0.2゜、17.5±0.2゜、17.7±0.2゜、20.0±0.2゜、22.1±0.2゜、23.4±0.2゜。该制备方法具有试剂廉价易得，对环境友好，制备方法简单，析晶条件温和，晶体易于分离的优点，本发明专利技术的阿哌沙班烟酸一水合物共晶可用于治疗血栓栓塞疾病。

The crystal form of apixaban and its preparation

【技术实现步骤摘要】
阿哌沙班晶型及其制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种抗凝血药物阿哌沙班的一种共晶及其制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(Apixaban，式1)，是一种新型口服直接Xa因子抑制剂，化学式为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血药物，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深层静脉血栓(deepvenousthrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venousthrombembolicevents，VTE)。2012年12月，美国FDA正式批准阿哌沙班用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险(何超等，中国医药工业杂志，2014，45(10)：906-910)。百时美施贵宝公司在专利申请号CN201180011229.X中报道了阿哌沙班水溶性在所有的生理学pH情况下为40ug/ml，这样的溶解度对原料药粒径控制，制剂处方及工艺的开发都带来了巨大的挑战。同时，药代动力学研究表明阿哌沙班剂量达到10mg时，绝对生物利用度仅50％(王磊等，上海医药，2012，33(17)：17-20.)，大大限制了药效的发挥。因此研发更适合于制剂开发的新的晶型存在形式具有重要的意义。<br>烟酸(也叫维生素B3)是一种重要的B族水溶性维生素，具有一定的扩血管作用，改善微循环；烟酸具有显著的扩张周围血管作用，可促进血管侧支循环建立；另外，烟酸还可促进纤维蛋白溶解，抑制血栓形成，在一定程度上改善患者脑组织血管状况。通过烟酸治疗可有效改善脑组织微循环，促进脑组织供血及供氧恢复，为患者神经细胞修复提供条件。(尤发江等，临床医学，2019，5：43-45)。共晶是改变一些药物的性质如溶解度、熔点、引湿性、压缩性、密度等理化性质的有效途径。药物共晶无需改变药物分子的共价结构，即能达到修饰药物理化性质的目的。近年来，有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点(徐大国等，浙江化工，2019，50(2)：21-26)。其中有若干种药物-药物共晶已经上市或在临床研究中，如诺华公司的缬沙坦-沙库比曲钠，又称LCZ696(商品名)在2015年被FDA批准上市用于治疗慢性心力衰竭；西班牙ESTEVE制药公司开发的盐酸曲马多-塞来昔布(又称E-58425)正在进行临床Ⅲ期研究用于中度至重度急性疼痛治疗(DnyaneshwarP.Kale等，JournalofPharmaceuticalSciences,2017,106(2):457-470)。广东东阳光药业有限公司在中国专利申请号CN201710025644.X中公布了阿哌沙班-草酸共晶，阿哌沙班-异烟碱共晶，阿哌沙班-3-氨基吡啶共晶，阿哌沙班-尿素共晶四种共晶体，但是对于这四种共晶的饱和溶解度，化学稳定性及引湿性等理化成药性特征没有进行进一步的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种试剂廉价易得、对环境友好、制备方法简单、析晶条件温和、晶体易于分离的阿哌沙班烟酸一水合物共晶及其制备方法，该共晶具有以下3个优点：①所得共晶产率高，摩尔收率在66％以上。②化学纯度高，高效液相色谱(HPLC)面积归一化法阿哌沙班烟酸含量达99.90％以上。③共晶化学稳定性好，在高温高湿稳定性条件60℃，75％相对湿度条件下放置10天杂质基本不增加。本专利技术的目的是通过以下具体技术方案实现的：(1)在0～40℃温度下，将采用专利US2006/0160841或中国专利ZL200580040778.4中公开的方法制备的阿哌沙班N-1晶型(无水物晶型)或H2-2晶型(阿哌沙班二水合物晶型)，其中无水阿哌沙班N-1晶型与1～3倍摩尔的烟酸溶于含水量为0.5％～5.0％的三氟乙醇中或二水合物阿哌沙班H2-2晶型与1～3倍摩尔的烟酸溶于含水量为0％～5.0％的三氟乙醇中；(2)加入酯类、酮类或腈类任意一种或一种以上任意比例的混合析晶溶剂，析晶，分离，得到阿哌沙班烟酸一水合物共晶。阿哌沙班烟酸一水合物共晶的制备技术路线如下：其中阿哌沙班烟酸一水合物共晶的制备方法中，三氟乙醇体积与阿哌沙班N-1晶型或阿哌沙班H2-2晶型的质量比(mL/g或L/kg)为5:1～15:1。三氟乙醇体积与阿哌沙班N-1晶型或阿哌沙班H2-2晶型的质量比(mL/g或L/kg)优选为5:1～10:1。其中阿哌沙班烟酸一水合物共晶的制备方法中，无水阿哌沙班N-1晶型与1～3倍摩尔的烟酸溶于含水量为0.5％～5.0％的三氟乙醇中或二水合物阿哌沙班H2-2晶型与1～3倍摩尔的烟酸溶于含水量为0％～5.0％的三氟乙醇中，再加入酯类、酮类或腈类任意一种或一种以上任意比例的组合析晶溶剂，析晶，分离，40℃真空干燥得到阿哌沙班烟酸一水合物共晶，所得共晶中阿哌沙班与烟酸与水的分子比率为1﹕1﹕1，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯的一种或一种以上的任意比例的组合，酮类溶剂为丙酮、2-丁酮的一种或一种以上的任意比例的组合，腈类有机溶剂为乙腈、丙腈的一种或一种以上的任意比例的组合。所说的析晶溶剂与三氟乙醇的体积比为1:1～5:1。所说的析晶溶剂与三氟乙醇体积比优选为1:1～3:1。阿哌沙班烟酸一水合物共晶的制备中，析晶温度为0℃～40℃。阿哌沙班烟酸一水合物共晶的制备中，析晶温度优选为10℃～30℃。本专利技术制备得到的阿哌沙班烟酸一水合物共晶经Cu靶Kɑ射线辐射，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/8°，防散射狭缝1/4°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－60°，步长0.02°，每步停留时间40S。特征吸收峰2θ值位于5.7±0.2゜、11.5±0.2゜、22.1±0.2゜；更进一步的特征吸收峰2θ值位于5.7±0.2゜、6.0±0.2゜、11.5±0.2゜、13.3±0.2゜、15.4±0.2゜、15.8±0.2゜、17.5±0.2゜、17.7±0.2゜、20.0±0.2゜、22.1±0.2゜、23.4±0.2゜。具体的布格拉2θ角，晶面间距d见表1：表1布格拉2θ角，晶面间距d数据阿哌沙班烟酸一水合物共晶，用差示扫描量热分析检测，第一个吸热峰为失结晶水峰在60±2℃出现峰值。开始吸热Onset点在193±2℃有特征吸热峰。该阿哌沙班烟酸一水合物共晶的制备方法，具有试剂廉价易得，对环境友好，制备方法简单，析晶条件温和，晶体易于分离等优点，不需要特殊的形成共晶及结晶设备。所得晶体产率高，化学纯度高，理化成药性质优越，有利于制备成口服固体制剂，有利于口服生物利用度的提高。差示扫描量热(DSC)谱图显示阿哌沙班共晶具有较高的熔点,化学性质非常稳定，有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿哌沙班烟酸一水合物共晶，其中阿哌沙班与烟酸与水的分子比率为1﹕1﹕1，其特征是使用Cu靶Kɑ射线，该晶型的X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于5.7±0.2゜、11.5±0.2゜、22.1±0.2゜。/n

【技术特征摘要】
1.阿哌沙班烟酸一水合物共晶，其中阿哌沙班与烟酸与水的分子比率为1﹕1﹕1，其特征是使用Cu靶Kɑ射线，该晶型的X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于5.7±0.2゜、11.5±0.2゜、22.1±0.2゜。


2.根据权利要求1所述的阿哌沙班烟酸一水合物共晶，其特征在于X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于5.7±0.2゜、6.0±0.2゜、11.5±0.2゜、13.3±0.2゜、15.4±0.2゜、15.8±0.2゜、17.5±0.2゜、17.7±0.2゜、20.0±0.2゜、22.1±0.2゜、23.4±0.2゜。


3.权利要求1或2所述的阿哌沙班烟酸一水合物共晶的制备方法，其特征在于将无水阿哌沙班N-1晶型与1～3倍摩尔的烟酸溶于含水量为0.5％～5.0％的三氟乙醇中或二水合物阿哌沙班H2-2晶型与1～3倍摩尔的烟酸溶于含水量为0％～5.0％的三氟乙醇中，再加入酯类、酮类或腈类任意一种或一种以上任意比例的组合析晶溶剂，析晶，分离，得到阿哌沙班烟酸一水合物共晶，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯的一种或一种以上的任意比例的组合，酮类溶剂为丙酮、2-丁酮的一种或一种以上的任意比例的组合，腈类有机溶剂为乙腈、丙腈的一种或一种以上的任意比例的组合。


4.根据权利要求3所述的阿哌沙班烟酸一水合物共晶的制备方法，其特征在于将无水阿哌沙班N-1晶型或二水合物阿哌沙班H2-2晶型与1～3倍摩尔的烟酸溶于三氟乙醇中的温度条件为0～40℃。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小光，郭泽彬，何凯思，陈昆南，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44