一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法。本发明专利技术的阿贝西利中间体为1‑异丙基‑2‑甲基‑4‑氟‑6‑(3‑二甲氨基‑2‑氟)丙烯酰基‑1H‑苯并咪唑(Ⅴ)，还提供阿贝西利中间体的制备方法。所述阿贝西利中间体和5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基‑2‑吡啶基胍经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)。本发明专利技术的方法所用原料廉价易得，原料及中间产物稳定性好，反应条件温和，反应选择性高，反应过程中原子经济性高，产品纯度和收率高，成本低，三废少，绿色环保，有利于阿贝西利的工业化生产。

A Simple Method for the Preparation of Abesili Intermediate and Abesili

【技术实现步骤摘要】
一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法
本专利技术涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法，属于医药化学

技术介绍
阿贝西利(Ⅰ),英文名为Abemaciclib或bemaciclib，CAS号为[1231929-97-7]，化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]-2-吡啶基-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，游离碱形式结构式如式Ⅰ所示。阿贝西利是礼来(EliLilly)公司开发的一种口服细胞周期抑制剂(产品代号为LY2835219)，可通过特异地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和CDK6)而阻断癌细胞的生长。基于一期试验JPBA的乳腺癌群组扩大研究数据表明的阿贝西利在晚期或转移性乳腺癌女性患者中的安全性和有效性，美国FDA于2015年授予其“突破性治疗药物”称号，2017年9月28日获得美国FDA批准上市。另外阿贝西利用于肺癌患者的三期临床试验也在进行中。专利WO2010075074(礼来公司，原研专利)利用1-乙基哌嗪和2-溴吡啶-5-甲醛为起始原料，通过还原胺化反应制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物，2.一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和缚酸剂存在下，3,5-二氟-4-硝基苯腈和异丙胺经取代反应制备式Ⅱ化合物；(2)于溶剂B，乙酸酐和催化剂存在下，式Ⅱ化合物经过氢化加氢还原反应、环化反应得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)；(3)于溶剂C中，1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)和格氏试剂氟甲基卤化镁经加成反应得到式Ⅳ化合物；(4)在碱催化剂存在下，于溶剂D中或无溶剂，使式Ⅳ化合物和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇缩合，制得式Ⅴ化合物；不经分离直接用于阿贝西利的制备。3.一种阿贝西利的简便制备方法，包括式Ⅴ所示中间体化合物的制备步骤(1)-(4)，还包括以下步骤(5)：(5)于溶剂E中，使5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)和醇钠醇溶液经中和反应得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍，然后与步骤(4)的式Ⅴ化合物经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)；4.如权利要求2所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：i.所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或组合；ii.所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈质量比为(5-20):1；优选所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈的质量比为(6-12):1；iii.所述缚酸剂为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自异丙胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；iv.所述缚酸剂和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.5-1.5):1；v.所述异丙胺和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.9-1.1):1；vi.所述取代反应温度为20-100℃；优选的，所述取代反应温度为40-70℃。5.如权利要求2所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：i.所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙腈中的一种或两种以上的组合；ii.所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，刘月盛，朱成臣，张明峰，王涛，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37