α-exo-亚甲基-内酯类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种具有式I结构的α‑exo‑亚甲基‑内酯类化合物及其立体异构体或者其前药分子。该类化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

Alpha-exo-methylene-lactone compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
α-exo-亚甲基-内酯类化合物及其应用
本专利技术属于化学医药
，涉及α-exo-亚甲基-内酯类化合物，还涉及所述α-exo-亚甲基-内酯类化合物或其组合物在制药或医疗方面的应用。
技术介绍
α-exo-亚甲基-内酯类化合物，特别是α-exo-亚甲基-γ-丁内酯和α-exo-亚甲基-δ-戊内酯结构存在于很多天然产物中(如下所示)，并具有多种生物活性。例如，同时含有α-exo-亚甲基-γ-丁内酯和α-exo-亚甲基-δ-戊内酯结构的斑鸠菊内酯(vernolepin)，具有抗肿瘤活性(H.R.M.Hoffmann,etal.Angew.Chem.Int.Ed.1985,24,94)；从草药小白菊中提取的倍半萜内酯─小白菊内酯(parthenolide)具有抗炎、抗病毒及抗肿瘤作用(R.R.A.Kitson,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9426)；天然产物psilostachyinA具有杀锥虫及杀利什曼虫的能力(R.R.A.Kitson,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9426)；从链霉菌培养基中分离得到的抗生素戊丙酯菌素(pentalenolactoneE)具有多种生物活性(J.P.Marino,etal.J.Org.Chem.1987,52,4139)。研究证明α-exo-亚甲基内酯结构可以与细胞内的L-半胱氨酸或含巯基的酶发生Michael加成反应(R.R.A.Kitson,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9426)，从而起到抗肿瘤的作用(如下式所示)。专利
技术实现思路
本专利技术提供了一种α-exo-亚甲基内酯化合物，能抑制EGFR蛋白酶，拓展药物研发。本专利技术还提供了所述α-exo-亚甲基内酯化合物及其药用组合物在治疗疾病和制备相应药物中的应用。在一方面，本专利技术所提供了一种α-exo-亚甲基-内酯类化合物，其具有式(I)的结构：或者其立体异构体或者其前药分子；其中，n＝1或2；手性中心*具有(R)或(S)构型；X为F、Cl、Br、I、OH或SePh；R1为氢、烷基、不饱和烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、烷基取代的芳基、卤代芳基、羟基取代的芳基、氨基取代芳苯基、二(烷基)氨基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、酰基取代的芳基、(酰基)氨基取代的芳基、酯基取代的芳基、酰氧基取代的芳基；R2为氢、烷基、不饱和烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、烷基取代的芳基、卤代芳基、羟基取代的芳基、氨基取代的芳基、二(烷基)氨基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、酰基取代的芳基、(酰基)氨基取代的芳基、酯基取代的芳基、酰氧基取代的芳基。根据不同的实施方式，所述烷基为C1～C8烷基，所述烷氧基为C1～C8烷氧基，所述酰基为C1～C8酰基，所述酯基为C2～C8酯基，所述酰氧基为C2～C8酰氧基；所述不饱和烷基是C1～C9不饱和烷基，其中含有双键、三键或共轭双键；所述芳基为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、吲哚基或噻吩基；所述卤代烷基为含氟、氯、溴或碘的卤代烷基。在一些实施方式中，所述C1～C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、环庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或环辛基；所述C1～C9不饱和烷基为烯丙基、2-甲基丙稀基、正-2-丁烯基、反-2-丁烯基、3，3-二甲基烯丙基、正-2-戊烯基、反-2-戊烯基、炔丙基、苄基或1-苯基-1-丙烯基；所述C1～C8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异新氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或环辛氧基；所述C1～C8酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰基、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异新酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、1-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基或1-环庚基甲酰基；所述C2～C8酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、仲己酰氧基、新己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、仲庚酰氧基、新庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、仲辛酰氧基、新辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基或1-环庚基甲酰氧基；所述C2～C8酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、仲己氧羰基、新己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基或环庚氧羰基。所述α-exo-亚甲基-内酯类化合物，包含具有相同的化学结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、右旋体和左旋体。根据不同的实施方式，所述α-exo-亚甲基-内酯类化合物为下述群组所示的化合物之一:5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ia)，5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-(o-甲苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Ic)，5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-(m-甲苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Id)，5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-(p-甲苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Ie)，5-(溴甲基)-5-(2-甲氧基苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(If)，5-(溴甲基)-5-(2-氟苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ig)，5-(溴甲基)-5-(2-氯苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ih)，5-(溴甲基)-5-(2-溴苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ii)，5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-(2-萘基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Ij)，5-(溴甲基)-5-(4-氟苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ik)，5-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Il)，5-(溴甲基)-5-(4-溴苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Im)，5-(溴甲基)-5-(4-联苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(In)，5-(溴甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Io)，5-(溴甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ip)，5-(溴甲基)-5-甲基-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Iq)，5-(溴甲基)-5-苄基-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ir)，5-(氯甲基)-3-亚甲基-5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮，5-(氯甲基)-3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种α‑exo‑亚甲基‑内酯类化合物，其具有式(I)的结构：

【技术特征摘要】
1.一种α-exo-亚甲基-内酯类化合物，其具有式(I)的结构：其中：n＝1或2；手性中心*具有(R)或(S)构型；X为F、Cl、Br、I、OH或SePh；R1为氢、烷基、不饱和烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、烷基取代的芳基、卤代芳基、羟基取代的芳基、氨基取代芳苯基、二(烷基)氨基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、酰基取代的芳基、(酰基)氨基取代的芳基、酯基取代的芳基、酰氧基取代的芳基；R2为氢、烷基、不饱和烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、烷基取代的芳基、卤代芳基、羟基取代的芳基、氨基取代的芳基、二(烷基)氨基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、酰基取代的芳基、(酰基)氨基取代的芳基、酯基取代的芳基、酰氧基取代的芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述烷基为C1～C8烷基，所述烷氧基为C1～C8烷氧基，所述酰基为C1～C8酰基，所述酯基为C2～C8酯基，所述酰氧基为C2～C8酰氧基；所述不饱和烷基是C1～C9不饱和烷基，其中含有双键、三键或共轭双键；所述芳基为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、吲哚基或噻吩基；所述卤代烷基为含氟、氯、溴或碘的卤代烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中：所述C1～C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、环庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或环辛基；所述C1～C9不饱和烷基为烯丙基、2-甲基丙稀基、正-2-丁烯基、反-2-丁烯基、3，3-二甲基烯丙基、正-2-戊烯基、反-2-戊烯基、炔丙基、苄基或1-苯基-1-丙烯基；所述C1～C8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异新氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或环辛氧基；所述C1～C8酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰基、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异新酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、1-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基或1-环庚基甲酰基；所述C2～C8酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、仲己酰氧基、新己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、仲庚酰氧基、新庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、仲辛酰氧基、新辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基或1-环庚基甲酰氧基；所述C2～C8酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、仲己氧羰基、新己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基或环庚氧羰基。4.根据权利要求1所述的化合物，其包含具有相同的化学结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、右旋体和左旋体。5.根据权利要求1所述的化合物，其为下述群组所示的化合物之一:5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ia)，5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-(o-甲苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Ic)，5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-(m-甲苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Id)，5-(溴甲基)-3-亚甲基-5-(p-甲苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Ie)，5-(溴甲基)-5-(2-甲氧基苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(If)，5-(溴甲基)-5-(2-氟苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ig)，5-(溴甲基)-5-(2-氯苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ih)，5-(溴甲基)-5-(2-溴苯基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Ii)，5-(溴甲基)-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：江晓间，张在军，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44