穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物系列III及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗各类纤维化药物中的应用，涉及穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物及其制备方法和用途，其具有通式III所示结构。经实验证明，该类化合物显著抑制肝星状细胞LX‑2的迁移活化；显著抑制TGF‑β1诱导的人肺泡Ⅱ型样细胞A549和肾上皮细胞HK‑2间充质转化（EMT）；显著抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的原代人心肌成纤维细胞HCFB的迁移。将该类化合物作为活性成份用于制备抗人体组织器官纤维化药物，高效低毒，为与纤维化相关疾病的治疗和预防提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围，具有良好的应用开发前景。

Andrographolide Decahydronaphthalene Structurally Modified Derivatives Series III and Its Preparation and Application

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and discloses the application of andrographolide derivatives in the preparation of various fibrosis prevention and treatment drugs, and relates to andrographolide decahydronaphthalene structural modified derivatives and their preparation methods and uses, which have the structure shown in general formula III. These compounds have been shown to inhibit the migration and activation of hepatic stellate cells LX_ 2, the mesenchymal transformation (EMT) of human alveolar type II cells A549 and renal epithelial cells HK_ 2 induced by TGF_ beta 1, and the migration of primary human cardiac fibroblasts HCFB induced by angiotensin II (Ang II). These compounds are used as active ingredients in the preparation of anti-fibrosis drugs for human tissues and organs, with high efficiency and low toxicity. They provide a new drug approach for the treatment and prevention of fibrosis-related diseases, thus expanding the range of clinical medication options, and have good application and development prospects.

【技术实现步骤摘要】
穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物系列III及其制备方法和用途
本专利技术涉及穿心莲内酯衍生物、合成方法及其作为抗肝纤维化药物的应用，具体涉及穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物，属医药

技术介绍
纤维化是一种慢性疾病，多发于肝、肺、心脏、肾脏等部位。全球有1/3的人死于组织纤维化以及由此产生的器官衰竭纤维化，原因在于上皮组织受到持续性损伤后，刺激相关的效应细胞过度增殖，使细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)大量沉积，发生组织纤维化，最终导致组织逐渐失去生物功能。上皮组织组成较多的器官更易受到影响，因此，纤维化多发于肝、肺、肾、心脏等器官。肝纤维化是由各种慢性损伤所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程，严重者发展至肝硬化，最终导致肝功能衰竭。其中成纤维细胞活化及产生大量细胞外基质是导致肝纤维化的重要环节。研究表明，肝脏上皮来源细胞(肝星状细胞(HSC)、肝细胞、胆管上皮细胞)均可通过上皮-间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)转变为成纤维细胞。在肝脏受损伤时，由于炎症和细胞因子的作用，处于静止状态的HSCs被激活，进而分泌大量的细胞外基质，并表达α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smoothmuscleactin，α-SMA)、Ⅰ型胶原、间质金属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinases-2，MMP-2)和金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissueinhibitorofmetalloproteinase-1，TIMP-1)等促纤维化因子,对肝纤维化的发生和发展起着重要的作用。肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是一种严重的肺间质疾病，其发生的主要病理特点是早期的弥漫性肺泡炎，后期大量成纤维细胞病理性增殖转型及细胞外基质(ECM)进行异常积聚并取代正常的肺组织结构，实质是肺泡损伤，肺组织过度修复，异常重塑的过程。统计资料显示其5年生存率低于50％，10年生存率约30％，目前尚缺乏有效防治手段。其病因多种多样，许多慢性肺疾病，包括哮喘、支气管扩张、慢阻肺、肺结核、肺癌、间质性肺病等，都伴有纤维化病理改变。其主要病理特点包括肺组织间充质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构等。对于特发性肺纤维化、呼吸窘迫综合征、嗜酸性肉芽肿等多种肺疾病而言，肺组织纤维增生和纤维化程度决定了该疾病的临床后果。这些疾病发展到晚期，严重妨碍病人正常工作和生活质量，甚至导致病人因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。无论是各种原发性肾小球疾病，还是糖尿病、输尿管阻塞，肾功能的损害都与肾脏纤维化病变的程度密切相关。这些疾病能引起肾小管上皮细胞的凋亡、肾间质炎性细胞的浸润、肌成纤维细胞的聚集，并在一些促纤维化因子的参与下，使间质成纤维细胞增殖、细胞外基质(ECM)过量沉积、肾小管萎缩等，而产生肾间质纤维化，导致肾功能严重受损。肾脏纤维化是慢性肾脏病的共同病理过程，是造成肾衰竭的主要原因之一。肾脏纤维化是一个多因素参与的复杂过程，包括转化生长因子、细胞分泌因子、氧化应激、炎症刺激等。心肌纤维化(myocardialfibrosis，MF)是在现代医学研究基础上提出的病理名称，指在病理状态下心肌间质心肌成纤维细胞(cardiacfibroblasts，CFs)增殖，细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)(主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维)沉积异常增加，导致心室顺应性下降，影响心脏的正常收缩与舒张功能。MF是多种心脏疾病发展至一定阶段具有的共同病理改变，也是引起心室重塑的关键原因，近年来大量研究表明，心肌纤维化与许多心脏疾病有密切关系，如心房纤颤、心肌梗死、慢性心力衰竭、风湿性心瓣膜病等。常由风湿性心脏病、高血压、心肌梗死及心力衰竭等疾病诱发，在增龄和冠状动脉粥样硬化过程中也会发生MF，主要病理表现有心肌僵硬度增加，心肌收缩力下降，冠脉血流储备降低，甚至引起恶性心律失常和猝死。在组织纤维化的发生过程中，成纤维母细胞和肌成纤维细胞是组织纤维化的关键效应细胞，这些效应细胞可以大量释放构成ECM的胶原成分，诸如Ⅰ型和Ⅲ型胶原。多种细胞因子也参与纤维化的进程，其中最关键的是转化生长因子-β(TGF-β)。TGF-β是调节细胞增殖、分化的多功能细胞生长因子，可以通过直接刺激原位成纤维细胞的活化或通过内皮间质化(endothelial-mesenchymaltransition，EnMT)、上皮间质化(EMT)过程来刺激肌成纤维细胞的大量增殖和ECM的过度合成。当TGF-β由于损伤持续被活化时，会交叉激活MAPK、EGF、Wnt/β-catenin信号，导致纤维化的发展。除了TGF-β外，对血小板衍生因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管新生相关细胞因子、整合素、金属基质蛋白酶(MMP)及其抑制剂(TIMP)、肾素血管紧张素相关蛋白、利钠肽等的调节也将影响纤维化的发生。现已有的治疗组织纤维化药物比如多肽类药物，已有显著的发展，比如治疗肝纤维化的药物LSKL通过竞争结合TSP-1412～415位的Lys-Arg-Phe-Lys(KRFK)序列来抑制TSP-1激活TGF-β1调节TGFβ信号通路，已进入临床前研究阶段。已经上市的治疗心肌纤维化的药物Carperitide可显著降低TGF-β、CTGF、PAI-1、CollagenⅢ的表达，达到治疗腹膜透析所致腹膜纤维化的目的。AcSDKP作为一种多肽类药物，源自人体胸腺素β4(thymosinβ4)氨基端的四肽段，是ACE的底物。参与肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的调节，具有显著的心血管保护作用。在多个动物模型中，诸如白介素-1β(IL-1β)诱导的心脏纤维化模型、博来霉素诱导的肺纤维化模型、四氯化碳诱导的肝纤维化模型、糖尿病相关肾脏纤维化和单侧输尿管梗阻(UUO)致肾间质纤维化模型等，AcSDKP均显示出其抗纤维化的作用：AcSDKP减弱了炎症反应，抑制纤维化效应细胞的增殖和分化，抑制胶原的沉积，减缓纤维化的发病进程，已进入临床前研究阶段。现已有的专利中涉及用于预防或治疗人体组织器官各种纤维化疾病的药物有很多：包括肺纤维化、肝纤维化、肾脏纤维化和心脏纤维化。THERALY制药公司(专利号：CN106573049A)，发现了一种组合物，可用于选择性地去除肝纤维化和肝硬化的起源(即肝星状细胞HSC)和胰腺纤维化和胰腺炎的起源(活化的胰星状细胞PSC)，并且可以通过同时减少由这些活化的星状细胞分泌或诱导的多种纤维化相关分子来有效地降低或预防人体组织器官的进一步慢性纤维化。普罗米蒂克生物科学公司(专利号：CN105143170A)发现的一种经取代的芳族化合物，可以治疗肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和心脏纤维化。通过实时定量CTGF、胶原Ⅰ等因子的表达，结果显示，经口施用化合物治疗博莱霉素诱发的肺纤维化模型，治疗组显著降低这些炎性和纤维化标志物于肺中的表达。穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲(Andrographispanicultata(Burm.f)Nees)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物，其特征在于,具有通式III所示结构:

【技术特征摘要】
2018.03.02 CN 20181017392011.穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物，其特征在于,具有通式III所示结构:其中，R1，R2其中之一为氢，另一为羟基；或者R1，R2共同组成羰基、肟、亚胺或者腙中的一种；R3为羟基；R4为氢、羟基、氨基、甲氨基，以及醚基团中的一种；R5为氢、羟基；或者R4，R5相连成环氧结构；R6为CH3、CHO、C＝NHR10、C＝NHNHR11中的一种，其中R10为C1-5的烷基，R11为C1-5的烷基、甲酰胺基或者硫代甲酰胺基中的一种，或R5，R6相连成环氧结构；R7为氢或羟基；R8，R9各自为氢或苯基、甲基、2-呋喃基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基、2-氟-4-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4二溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氯-4-溴苯基、3-氟-4-溴苯基、3-氯-4-溴苯基、2，3，4-三氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-羟基-4-氯苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、4-(N,N-二甲胺基)苯基、3-氟-4-(4-吗啉基)苯基、3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基或R8和R9相连成环己基、环戊基；R8，R9同时相同或不同；虚线双键存在或不存在，当双键存在时，R5，R6其中之一不存在。2.如权利要求1所述穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物，其特征在于,R1，R2其中之一为氢，另一为羟基；或者R1，R2共同组成羰基，肟；R3为羟基；R4为氢、羟基、氨基、甲氨基中的一种；R5为氢、羟基；或者R4，R5相连成环氧结构；R6为CH3；R7为氢或羟基；R8，R9各自为氢或苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、4...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐海伟，赵进，戴桂馥，王俭伟，李博，王航，曹东巧，曹永霞，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41