作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物制造技术

本发明专利技术提供了作为选择性JAK抑制剂的式I的化合物，因此可用于治疗JAK介导的疾病，例如特应性皮炎、关节炎和癌症。

Aminopyrazoles as selective Janus kinase inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物专利技术背景蛋白激酶是一组通过向蛋白底物添加磷酸基团来调节其靶蛋白活性的酶。激酶可以通过其靶标细分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，并且在包括细胞分裂、分化、细胞稳态和信号转导在内的许多生理过程中发挥至关重要的作用。非受体酪氨酸激酶的哺乳动物Janus激酶（JAK）家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK家族参与来自>70种不同细胞因子的细胞内信号转导。细胞因子与其细胞表面受体结合，导致受体二聚化和随后JAK酪氨酸激酶的活化/磷酸化。然后受体上的特定酪氨酸残基被活化的JAK磷酸化，并充当STAT蛋白的停靠位点。STAT被JAK磷酸化、二聚化，然后易位至细胞核，在那里它们结合特定的DNA元件并激活基因转录。JAK1以细胞因子依赖性方式与所有JAK同种型结合发出信号。JAK对多种生理功能至关重要。使用缺乏特异性JAK的基因工程小鼠模型的研究(K.Ghoreschi,A.Laurence,J.J.O'Shea,Immunol.Rev.228,273(2009))，以及与人类疾病有关的JAK酶突变的鉴定(J.J.O'Shea,M.Pesu,D.C.Borie,P.S.Changelian,Nat.Rev.DrugDiscov.3,555(2004)).(Y.Minegishi等人,Immunity.25,745(2006))证明了这一点。这些小鼠和人类基因数据将Jak/STAT途径与各种疾病和病症联系起来，所述疾病和病症包括但不限于过度增殖性病症和癌症（如白血病和淋巴瘤），免疫和炎性病症（如移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏、类风湿性关节炎、过敏性和特应性皮炎），I型糖尿病，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化。WO2013/041042公开了作为Janues激酶抑制剂的吡唑甲酰胺类化合物，其可用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、COPD和癌症。该公开的化合物具有下式。WO2013/040863公开了为Janus激酶1抑制剂的取代的环烷基腈吡唑甲酰胺类化合物，其可用于治疗例如，哮喘、阻塞性气道疾病、关节炎、肺气肿、癌症、重症肌无力、格雷夫斯病和阿尔茨海默病。WO2014/146490公开了为Janus激酶抑制剂的取代的2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-吡唑并(4,3-c)吡啶-1-基)-环丁烷甲腈化合物，其用于治疗例如类风湿性关节炎、慢性哮喘、慢性阻塞性肺病、糖尿病。利用JAK-STAT信号传导途径的细胞因子涉及特应性和过敏性皮炎的发病机制和维持。这些包括促炎IL-4和IL-6，和IL-13[Carmi-Levy等人,ClinicRevAllergImmunol(2011),41:245),Ong和Leung,Curr.AllergyAsthmaRep.(2006),6(5):384)]，参与过敏反应的细胞因子，以及IL-31，其是一种参与引发瘙痒的细胞因子[Dillon等人,Nat.Immunol.(2004),5(7):752]。重要的是，参与特应性和过敏性皮炎的这些上述细胞因子的受体利用与JAK2、JAK3或Tyk2复合的JAK1来产生细胞内信号传导并引发生物学效应[YamaokaK,SaharinenP,PesuM,HoltVE3rd,SilvennoinenO,O'SheaJJ.,GenomeBiol.2004;5(12):253]。在患有过敏性或特应性皮炎的狗中，给予对JAK1具有适度选择性的JAK抑制剂奥拉替尼引起瘙痒的快速改善并减少损害[Cosgrove等人,Vet.Derm.(2013),24:479;Cosgrove等人,Vet.Derm.(2013),24:587]。在较高剂量下，奥拉替尼引起血细胞比容、血红蛋白和网织红细胞计数的减少，这可能是由于JAK2的抑制[FOISummaryNADA141-345;Gonzales等人,J.Vet.Pharmacol.Therapeut.(2014),37:317]。总的来说，这些数据强烈表明抑制JAK1是对狗过敏性和特应性皮炎的有效治疗，并且相比其他JAK酶对JAK1具有更高选择性的化合物将赋予改善的治疗指数。Apoquel®是一种动物药物，其活性成分是奥拉替尼，其被批准用于控制与特应性皮炎相关的瘙痒，并控制至少12个月龄的狗的特应性皮炎(参见NADA的FOI摘要141-345,2013年5月14日)。还参见美国专利号6,890,929；7,687,507；8,133,899和8,987,283。Apoquel®安全性在关键的6个月、良好实验室规范（GLP）安全范围研究中进行了评价。该产品以最大暴露剂量0.6mg/kg（推荐的临床剂量为0.4mg/kg）的1、3和5倍对狗口服给药，每天两次，持续6周，然后每天一次，持续20周，总共26周（6个月）。虽然该产品在所有剂量下通常都耐受良好，但在所有组中都存在与药物类别的药理作用一致的测试物效应（testarticleeffect）。这些包括：乳头状瘤（考虑与测试物有关，但与剂量无关）；趾间囊肿（蹄皮炎等）（可能与剂量有关）；红细胞量减少；血清白蛋白减少；肠相关淋巴样组织（GALT）、脾和宫颈/肠系膜淋巴结的细胞结构减少；胸骨和股骨骨髓的细胞结构减少。这些效应中的大多数是温和的并且似乎是非进展性的(参见APOQUEL的CVMP评估报告(EMEA/V/C/002688/0000)；EMA/481054/2013)。
技术实现思路
本专利技术提供了为JAK抑制剂的新化合物。本专利技术还提供了使用该新化合物治疗和预防JAK介导的疾病和病症的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。附图简述图1显示了在IL-31诱导的瘙痒模型中测试时化合物1的结果。图1A显示了化合物1与安慰剂和Apoquel的比较。图1B显示了三种不同剂量的化合物1的作用。专利技术详述本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：。在一个实施方案中，式I的化合物是。在一个实施方案中，本专利技术化合物是相对于JAK2和JAK3的选择性JAK1抑制剂。在一个实施方案中，本专利技术的化合物是相对于JAK2或JAK3的选择性JAK1抑制剂。给定JAK1抑制化合物的相对选择性的确定定义为（JAK2IC50值/JAK1IC50值）的相对比率为至少2。此外，（JAK3IC50值/JAK1IC50值）的相对比率为至少500。在又一个实施方案中，对于给定化合物，（JAK2IC50值/JAK1IC50值）的相对比率为至少5或至少10。在另一个实施方案中，（JAK3IC50值/JAK1IC50值）的相对比率为至少500或至少750或至少1000。本专利技术的另一个实施方案是药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体和药学上可接受的载体。另一个实施方案是治疗JAK-1介导的疾病的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含式I的化合物的药物组合物。另一个实施方案是治疗方法，其中JAK-1介导的疾病是可以通过相对于JAK2和JAK3选择性抑制Janus激酶JAK1来改善的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自过敏性皮炎、特应性皮炎、关节炎、干燥性角膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式 I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.14 US 62/4341541.式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为。3.药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体。4.治疗JAK-1介导的疾病的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3的药物组合物。5.权利要求4的方法，其中所述JAK-1介导的疾病是可以通过相对于JAK2和JAK3选择性抑制Janus激酶JAK1来改善的疾病。6.权利要求4至5中任一项的方法，其中所述疾病选自过敏性皮炎、特应性皮炎、关节炎、干燥性角膜结膜炎、自身免疫疾病或病症和癌症。7.权利要求6的方法，其中所述疾病是特应性皮炎。8.权利要求6的方法，其中所述疾病是自身免疫疾病或病症。9.权利要求6的方法，其中所述疾病是关节炎。10.权利要求4至9中任一项的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：PH福勒，J布鲁贝克，JR杨，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL