TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种通式(I)所示的新型的抑制剂化合物，该化合物具有良好的激酶抑制活性。本发明专利技术的化合物可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，本发明专利技术的化合物还可以靶向CSF1R激酶，可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。

TAM family kinase/CSF1R kinase inhibitors and their applications

【技术实现步骤摘要】
TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制剂及其用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及通式(I)所表示的TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制剂化合物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体及其包含它们的药物组合物、药物制剂及它们的用途。本专利技术化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族/和CSF1R激酶，可用于TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的治疗。
技术介绍
TAM家族包括Axl、Mer、Tyro-3这3个成员，该家族包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。其中胞外域由两个免疫球蛋白样的结构域连接两个III型纤维连接蛋白重复单元组成。其胞内激酶域的保守氨基酸序列KW(I/L)A(I/L)ES是TAM家族所独有的结构特征。该家族有1个共同的配体-生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体结合，但结合强弱有所差异。除此外TAM家族还有维生素K依赖蛋白S(vitaminKdependentproteinS，ProS)、短粗样蛋白Tubby、重组人短粗样蛋白1(Tulp1)、半乳糖凝集素-3(galectin-3)等相关受体(吴彦君，中国新药杂志，2016；卢萍，中华实用诊断与治疗杂志，2016)。其中Axl(别称UFO、Ark、Tyro-7、JTK1)、Mer(别称c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12)、Tyro-3(别称Sky、Byk、Rse、Dtk等)、galectin-3、Gas6、ProS在肺癌、胃癌、肝癌等多种实体瘤及AML、ALL、CML等多种血液瘤中均存在异常表达，并与疾病的不良预后、疾病进展、肿瘤转移及肿瘤耐药等有着较强的相关性(DouglasK，Naturereviews，2014)。尤其是Axl作为一种酪氨酸激酶，已被证实是造成NSCLC中EGFR抑制剂耐药的原因之一，并与多种实体瘤的转移关系密切。而以此为靶点开发的药物也证实了抑制Axl可延缓EGFR抑制剂的耐药性及肿瘤转移的效果(T.Jimbo，AnnalsofOncology，2017；SachaJ.Holland，AmericanAssociationforCancerResearch，2010)。与此同时，Axl、Mer、Tryo-3及TAM配体在免疫肿瘤方向也有着重大的作用。抑制TAM家族及其配体可通过促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化、增加效应T细胞的激活及功能、增强NK细胞抗肿瘤活性等手段逆转肿瘤的免疫抑制环境、增强免疫系统杀伤肿瘤细胞能力(YemsratchT.Akalu，ImmunologicalReviews，2017；GregLemke,NatureReviewsImmunology,2008)。因此开发此类抑制剂可对该家族所诱导的多种实体及血液肿瘤有着较强的抑制及治疗作用，如肺癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、AML、ALL、CML等。除了上述肿瘤疾病领域外，TAM家族受体及配体可调节血管平滑肌稳态、血小板聚集、血栓稳定化、红细胞生成、少突胶质细胞存活、破骨细胞功能、凋亡细胞的吞噬、炎症、先天免疫等多项生理功能。因此TAM家族抑制剂也可用于因TAM家族信号通路紊乱所引发的子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病的治疗。集落刺激因子1受体(CSF1R，ColonyStimulatingFactor1Receptor)，别称c-FMS、FMS、FIM2、MCSF和CD115，是由972个氨基酸残基组成的单链跨膜糖蛋白，其与FLT-3、PDGFR以及KIT同属于III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。CSF-1R仅在单核细胞系，如巨噬细胞表面表达。目前已报导的CSF1R配体包括集落刺激因子1(CSF-1，macrophagecolony-stimulatingfactor，别称M-CSF)和白介素-34(IL-34，Interleukin-34)。CSF-1通过与CSF1R结合影响单核细胞系的各种细胞功能，IL-34能够牢固绑定CSF-1R进而促进单核细胞系的存活、增殖与分化。它们构成了CSF-1/IL-34/CSF-1R通路。在CSF-1/CSF-1R通路中，CSF-1与CSF1R形成信号轴可促进机体中巨噬细胞的生长，同时调节组织器官的正常发育和内稳态，而机体稳态失衡则会引发多种疾病如炎症、免疫系统疾病、肿瘤等。虽然巨噬细胞具备杀伤肿瘤细胞的潜能，但是肿瘤组织浸润区的巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages，TAMs)，更多是发挥免疫抑制作用。尤其是骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs，myeloid-derivedsuppressorcells)，可以通过高表达CSF1R来促使巨噬细胞选择性忽视肿瘤细胞的存在，进一步促进了肿瘤的发展和转移。目前已在乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中发现CSF-1/CSF1R表达升高(O’BrienJ，AmJPathol，2010)。过量表达的CSF-1/CSF-1R与肿瘤恶性侵袭性和不良预后相关。在CSF-1诱导的成纤维细胞和上皮细胞中可检测到CSF1R高表达，并最终在裸鼠体内形成肿瘤，这说明CSF-1/CSF1R轴促进了肿瘤细胞的增殖和存活，在肿瘤的发生和发展中扮演着重要角色。此外，在骨转移中，CSF1R在溶骨性骨质破坏中起作用(Ohno，Mol.CancerTher，2006)。因此抑制CSF-1/IL-34/CSF-1R信号通路，可缓解肿瘤的免疫抑制作用，提高免疫系统活性，从而抑制肿瘤的发展与转移；同时已有报导CSF-1R抑制剂可显著减小肿瘤，如胶质母细胞瘤等肿瘤体积，减少肿瘤的侵袭性和增殖(PyonteckStephanieM，NatureMedicine，2013)。综上所述，抑制CFS1R途径已成为癌症的主要治疗目标之一。TAM和CSF1R抑制剂都可改善肿瘤的免疫抑制环境、增强免疫系统杀伤肿瘤细胞能力，但基于肿瘤发病机制的复杂性，如果能同时靶向这两个靶点，可以发挥它们对肿瘤免疫治疗的双重作用。目前临床上CSF1R抑制剂更多的是与PD-1联合用药，尚未有靶向TAM/和CSF1R的抑制剂上市。
技术实现思路
本专利技术提供一种新型的抑制剂化合物及其它们的药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体(以下，有时也称为本专利技术化合物)。本专利技术的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用。另外，本专利技术的化合物还可以靶向CSF1R激酶，对于CSF1R激酶具有抑制作用。通过本专利技术的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，通过本专利技术的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本专利技术化合物通过抑制TAM家族激酶/和CSF1R激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。具体而言，本专利技术提供以下的技术方案。提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：其中，W选自氢或任选被取代基取代的C1-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：

【技术特征摘要】
2018.01.17 CN 2018100433487;2018.08.07 CN 201810891.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：其中，W选自氢或任选被取代基取代的C1-6烷基；R代表如下通式(a)、(b)或(c)所示的基团，式(a)中，环A部分表示6-10元芳环、具有选自NRb、O和S中的1-3个杂原子的5-6元杂芳环或具有选自NRb、O和S中的1-4个杂原子的5-6元杂环；优选的是，环A部分表示苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡唑环、噻唑环、咪唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡喃环、噻喃环、吡咯烷环、吡咯啉环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、哌啶环或四氢吡喃环；Q各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；q为0-4的整数；n为0-4的整数；式(a)中，部分通过连接基团与Cy1基团连接；式(a)中，X6、X7各自独立地选自CRaRa、C＝O和NRb，优选的是X6、X7中至少一个为C＝O；式(b)中，部分通过连接基团与Cy1基团连接；式(c)中，部分通过连接基团与Cy1基团连接；X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb和O，且其中至少一个为C＝O；X4、X5各自独立地选自CRa或N；优选的是，X4选自C或N，X5选自C；Cy1选自任选被一个以上R1取代的3-12元杂环基和任选被一个以上R1取代的3-12元环烷基，R1各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，R2各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-12元环烷基团、任选被一个以上R3取代的3-14元杂环基团、任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团和任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团，R3各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；Cy4选自任选被一个以上R4取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R4取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-14元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-14元芳基，R4各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子一起形成5-14元环状基团；L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-、任选被取代基取代的3-12元环烷基团、任选被取代基取代的3-14元杂环基团、任选被取代基取代的5-14元杂芳基团和任选被取代基取代的6-14元芳族基团，m选自0-3的整数；Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；Rb、Rc、Rd或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；R’选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基；式(a)、式(b)和式(c)中的表示在环结构中任选存在的双键部分；条件是，当式(b)所示的环携带两个羰基时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，且Cy3-L部分不形成芳基氧基部分；当式(c)所示的基团中X1和X3中的至少一者表示NRb时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基；当式(b)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O，X4和X5为C时，L不表示杂芳基团；当式(c)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O，X5为C时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基；且在环结构中不存在两个羰基直接键合的情况。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，R代表式(b)或式(c)所示的基团；q表示0、1、2或3；X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb、O，且其中至少一个为C＝O；X4、X5各自独立地选自CRa或N。3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其具有通式(II)所示结构，其中，表示单键或双键；q表示0、1、2或3；X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；X4、X5各自独立地选自CRa或N。4.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其具有通式(III)或通式(IV)所示结构，其中，表示单键或双键；q表示0、1、2或3；X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，Cy1选自任选被一个以上R1取代的4-10元杂环基和任选被一个以上R1取代的3-10元环烷基，优选的是，Cy1选自任选被一个以上R1取代的4-8元杂环基，更优选的是，Cy1选自任选被一个以上R1取代的含有选自O、NRb、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的4-6元杂环基；R1各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，优选的是，R1各自独立地选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C1-6烷氧基，更优选的是，R1各自独立地选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，进一步优选的是，R1各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-10元芳基和任选被一个以上R2取代的5-6元杂芳基，优选的是，Cy2选自任选被一个以上R2取代的苯基或萘基、任选被一个以上R2取代的吡啶基；R2各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，李琳，万中晖，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32