【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗犬特应性皮炎的组合物，其包含与犬白介素-4或犬白介素-13结合的融合蛋白。所述组合物可用于治疗犬特应性皮炎。
技术介绍
1、免疫系统包含常驻和再循环的特化细胞的网络，这些细胞协同发挥作用，保护宿主免受传染病和癌症的侵害。免疫系统执行此功能的能力在很大程度上取决于白细胞分泌的一组蛋白的生物活性，这些蛋白统称为白介素。在经过充分研究的白介素中，有三种重要的分子被确定为：白介素-4(il-4)、白介素-13(il-13)和白介素-31(il-31)。il-4和il-13是相关信号传导通路中的关键细胞因子，涉及针对某些病原体(例如组织或管腔寄生寄生虫)提供保护所需的免疫反应的发展。然而，这两种细胞因子与il-31也与人类和动物过敏性疾病(包括特应性皮炎)的发病机制有关。
2、特应性皮炎(ad)是一种复发性瘙痒性慢性炎症性皮肤病，其特征是人类免疫系统失调和表皮屏障异常。特应性皮炎的病理学和免疫学特性已成为广泛研究的主题[综述于rahman et al.inflammation&allergy-drug target 10:486-496(2011)and harskamp etal.,seminar in cutaneous medicine and surgery 32:132-139(2013)]。特应性皮炎也是伴侣动物(尤其是狗)的常见病症，据估计其患病率约为犬群体的10-15％。狗和猫特应性皮炎的发病机制[综述于nuttall et al.,veterinary records 172(8
3、il-4和il-13是密切相关的蛋白质，可由许多细胞类型分泌，包括cd4+th2细胞、自然杀伤t细胞(nkt)、巨噬细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。il-4和il-13显示出许多重叠的功能，并且对于t细胞依赖性体液免疫反应的发展至关重要。il-4和il-13都是特应性皮炎信号通路的一部分。il-4与异二聚体受体结合，该受体分别包含共同γc链(γc)的单体和il-4受体α(il-4rα)的单体，而il-13与包异二聚体受体结合，该受体分别包含il-13受体α1(il13rα1)的单体和il-4rα的单体。
4、因此，th2细胞因子il-4、il-13和il-31已成为治疗干预的对象，以便开发更好的疗法。已被证明有助于治疗特应性皮炎和/或已显示出这种作用的药物包括：janus激酶(jak)抑制剂[参见例如u.s.8,133,899；u.s.8,987,283；wo 2018/108969；us2020/0339585]、脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂[参见例如u.s.8,759,366]以及th2细胞上表达的趋化受体同源分子的拮抗剂[参见例如u.s.7,696,222、u.s.8,546,422、u.s.8,637,541和u.s.8,546,422]。此外，us2020/0048325a1公开了连续的il-13/il-4受体融合蛋白。这些融合蛋白的设计将il-13rα1和il-4rα以连续排列组合在一起，其中il-13rα1通过称为接头的非自身氨基酸序列与il-4rα连接，并且连续受体也可以是通过第二非自身氨基酸接头连接至融合配偶体。值得注意的是，所使用的接头也有可能进行翻译后修饰，例如糖基化。
5、通过与蛋白配体或其蛋白受体结合来阻断特定途径中的信号转导的单克隆抗体的治疗用途已被证明是广泛成功的。事实上，这样的单克隆抗体在人类生物制药的快速增长中发挥着关键作用，截至2017年，占据了超过25％的人类生物制药市场。2014年销售额最高的20种药物中，有6种是单克隆抗体[chung,experimental&molecular medicine 49:e304；doi:10.1038/emm.2017.46(2017)]。这种趋势还在继续增长。针对人il-4受体α(il-4ra)的单克隆抗体已被开发出来，并且其中一些抗体已对其治疗人类特应性皮炎的治疗效果进行了广泛测试[参见，例如，us2015/0017176 a1]。一种这样的抗体(dupilumab)是通过对转基因小鼠进行免疫产生的，其中小鼠抗体基因被人抗体基因取代，因此，所得抗体是人抗体，而不是例如人源化鼠抗体。
6、尽管由于单克隆抗体治疗成本高，最初仅限于人类生物制药，但由于生产成本显著降低，犬单克隆产品最近已变得可用。早期迹象表明，这样的单克隆抗体也有可能成为伴侣动物市场的主要治疗药物。例如，针对人il-31受体α(il-31ra)的抗体经过测试，发现对人类特应性皮炎相关的瘙痒有显著效果[ruzicka,et al.,new england journal ofmedicine,376(9),826–835(2017)]。此外，针对犬il-31的抗体已被证明对狗与特应性皮炎相关的瘙痒具有显著效果[us 8,790,651 b2；美国10,093,731 b2]。这种犬源化抗体可阻断cil-31与犬il-31受体(cil-31r)的结合，从而阻断cil-31/cil-31r信号通路。因此，阻断il-31与其受体il-31ra的结合可缓解与特应性皮炎相关的瘙痒。然而，仅仅阻断cil-31/cil-31r信号通路只能改善特应性皮炎的瘙痒效应，但无法阻止由犬il-4(cil-4)或犬il-13(cil-13)/犬il-4受体α(cil-4rα)信号通路引起的伴随皮肤炎症。
7、最近，还公开了阻断犬il-4与犬il-4rα结合的针对犬il-4rα的犬源化抗体[us2018/0346580a1，其全部内容通过引用并入本文]。这些抗体是通过用犬il-4rα胞外结构域(ecd)对常规小鼠(即非转基因小鼠)进行免疫而产生的。由于ii型il-4受体由il-4rα链和il-13rα1链组成，因此获得了可以阻断犬il-4和犬il-13与ii型犬il-4受体的结合的针对犬il-4rα的抗体，从而有助于阻止与特应性皮炎相关的炎症。
8、然而，尽管最近在治疗与特应性皮炎相关的瘙痒方面取得了成功，并且最近关于治疗相关炎症的令人鼓舞的公开，许多患有这种病症的受试者仍然没有经历快速起效的止痒作用同时对皮肤炎症有显著效果。因此，需要设计替代疗法来解决这一未满足的医疗需求。
9、本文对任何参考文献的引用不应被解释为承认这样的参考文献可作为本申请的“现有技术”。
技术实现思路
1、本专利技术提供了可用于治疗特应性皮炎的组合物。该组合物可包含结合犬il-4的融合蛋白以及结合犬il-13的融合蛋白。在具体的实施方式中，组合物包含含有犬白介素-4受体α-犬片段可结晶区融合蛋白对(cil-4rα-cfc融合蛋白)的同二聚体和含有犬白介素-13受体α2-犬片段可结晶区融合蛋白对的同二聚体(cil-13rα2-cfc融合蛋白)；其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含含有犬白介素-4受体α-犬片段可结晶区融合蛋白对(cIL-4Rα-cFc融合蛋白)的同二聚体和含有犬白介素-13受体α2-犬片段可结晶区融合蛋白对(cIL-13Rα2-cFc融合蛋白)的同二聚体；
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cFc和所述第二cFc各自包含与选自以下的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、SEQID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:51。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述cIL-4Rα-cFc融合蛋白对中的每一个还包含第一犬铰链区；其中所述第一犬铰链区作为所述cIL-4Rα的ECD与所述第一cFc之间的接头；和
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第一犬铰链区和所述第二犬铰链区各自包含与选自以下的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列：SEQID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包含含有犬白介素-4受体α-犬片段可结晶区融合蛋白对(cil-4rα-cfc融合蛋白)的同二聚体和含有犬白介素-13受体α2-犬片段可结晶区融合蛋白对(cil-13rα2-cfc融合蛋白)的同二聚体；
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cfc和所述第二cfc各自包含与选自以下的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列：seq id no:1、seqid no:2、seq id no:3、seq id no:4或seq id no:51。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述cil-4rα-cfc融合蛋白对中的每一个还包含第一犬铰链区；其中所述第一犬铰链区作为所述cil-4rα的ecd与所述第一cfc之间的接头；和
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第一犬铰链区和所述第二犬铰链区各自包含与选自以下的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列：seqid no:21、seq id no:22、seq id no:23和seq id no:24。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述cil-4rα的ecd包含与seq idno:48的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述cil-13rα2的ecd与seq id no:50的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的组合物，其中所述第一犬铰链区作为所述cil-4rα的ecd与所述第一cfc之间的唯一接头；并且其中所述cil-4rα的ecd与所述第一cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白中的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述天然发现的蛋白包括其天然存在的变体。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的组合物，其中所述第二犬铰链区作为所述cil-13rα2的ecd与所述第二cfc之间的唯一接头；并且其中所述cil-13rα2的ecd与所述第二cfc之间的唯一接头包含犬中天然发现的蛋白中的氨基酸序列，所述天然发现的蛋白包括其天然存在的变体。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述cil-4rα-cfc融合蛋白对中的每一个仅由与犬中天然发现的蛋白...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·莫尔塞耶，张远征，S·D·斯托弗，乔志松，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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