【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的氨基吡啶化合物及其药学上可接受的组合物，其表现出针对某些突变形式的egfr的抑制活性。
技术介绍
1、肺癌的一个独特亚型是表皮生长因子受体(egfr)突变阳性非小细胞肺癌(nsclc)。人类egfr是erbb家族的膜结合受体酪氨酸激酶。激活通过多个信号通路(包括ras/raf/mek/erk/mapk和pi3k/pten/akt/mtor)引起下游效应(chen等人，2020)。egfr信号通路调节一系列重要事件，包括增殖、迁移、分化、凋亡，以及调节发育过程中细胞间通讯的事件(wee等人，2017；huang等人，2015；yewale等人，2013)。
2、约10％至50％的nsclc患者存在egfr激活突变，例如外显子19缺失(del19)中的框内缺失或外显子21中的错义突变(l858r)。(yang等人，2018；shigematsu等人，2005；shu等人，2017；zhang等人，2010)。这些患者对第一代和第二代egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)，包括吉非替尼(gefitinib)(iressatm)、埃罗替尼(erlotinib)(tarcevatm)和阿法替尼(afatinib)(giotriftm)反应良好，使它们能够用作携带常见egfr突变的晚期nsclc患者的初始治疗(kashima等人，2020；mok等人，2009；zhou等人，2011；sequist等人，2013)。但最终对吉非替尼或埃罗替尼治疗的获得性耐药主要是由看门残基(gatekeeper residue)t
3、人们正在探索几种第三代egfr tki来克服这种耐药性。目前，奥希替尼(osimertinib)是主要监管机构批准的第三代egfr-tki，用于治疗在第一代或第二代egfr-tki上取得进展的t790m阳性患者(leonetti等人，2019；soria等人，2018)。
4、奥希替尼是一种强效抑制剂，可抑制egfr突变和t790m耐药突变，但会导致nsclc患者无效结合和c797s随后耐药(arulananda等人，2017)。不幸的是，据报道，肺癌患者在接受第三代egfr-tki治疗后出现了获得性耐药突变(acquired resistance mutation)。其中10％至30％的这些患者在使用第三代egfr tki后经常出现c797s突变。(ramalingam等人，2018；thress等人，2015；oxnard等人，2018；starrett等人，2020；mehlman等人，2019；rangachari等人，2019；zhou等人，2019)。据报道，egfr三重突变(del19/t790m/c797s和l858r/t790m/c797s)导致奥希替尼耐药，需要下一代egfr-tki来克服奥希替尼耐药的egfr三重突变(kashima等人，2020)。
5、在第三代tki的前线治疗(front-line therapy)中，c797s在t790m缺失的情况下产生(chen等人，2020)。奥希替尼还于2018年被批准作为局部晚期或转移性egfr突变nsclc的一线治疗(first-line therapy)，无论t790m突变状态如何(leonetti等人，2019)。当奥希替尼作为一线治疗施用时，c797s突变的频率为7％，使其成为这种情况下继met扩增之后第二常见的耐药机制(leonetti等人，2019年；ramalingam等人，2018)。
6、当奥希替尼作为前线治疗施用时，最常见的耐药机制是c797s突变(7％)和met扩增(15％)。其他机制包括her2扩增、pik3ca和ras突变(ramalingam等人，2018)。此外，对野生型(wt)egfr的选择性对于egfr-tki也很重要，因为wt egfr抑制会导致皮疹和/或腹泻等不良反应，而这些源于wt egfr的毒性会导致剂量限制效应(dose-limiting effect)(kashima等人，2020；fakih等人，2010；takeda等人，2015)。
7、下一代egfr化合物需要抑制del19/t790m/c797s、l858r/t790m/c797s、del19/c797s和l858r/c797s，并且相对wt egfr具有高度选择性，以避免不良反应。最近，突变选择性抑制剂(mutant selective inhibitor)bi-4020和blu-945被报道为克服egfr del19/t790m/c797s突变的潜在治疗策略(engelhardt等人，2019；schalm等人，2020)。
8、然而，尚未有这些化合物抑制del19/c797s和l858r/c797s的报道。因此，迫切需要针对egfr三重/双突变有效的新型egfr-tkis。
9、为了解决这一未满足的需求，我们正在开发针对c797s三重突变体和双突变体的下一代tki。对于携带del19/t790m/c797s、l858r/t790m/c797s、del19/c797s和l858r/c797s突变的晚期或转移性疾病的nsclc患者，二线(second-line)或前期(upfront)使用第三代egfr tki后，有必要开发一种新型选择性(下一代)抑制剂。
10、参考文献：
11、arulananda s,john t,dobrovic a.et al.combination osimertinib andgefitinib in c797s and t790m egfr-mutated non-small cell lung cancer.journalof thoracic oncology vol.12no.11:1728-1732,2017.
12、chen js,riess jw.advances in targeting acquired resistance mechanismsto epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.justin a.chen,jonathan w.riess.j thorac dis 2020；12(5):2859-2876.
13、engelhardt h,et al.start selective and rigidify:the discovery pathtoward a next generation of egfr tyrosine kinase inhibitors.cite this:j.med.chem.2019,62,10272-10293.
14、fakih m,vincent m.adverse events associated with anti-eg本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下基团组成的组：H；Si(C1-3烷基)3；任选地或独立地被选自由以下基团组成的组中的1至3个取代基取代的C1-4烷基：OH、F、Cl、C1-3烷氧基、-NHC1-4烷基、-NHC1-4卤代烷基、-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4卤代烷基)2、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、-NHC(O)-4-6元杂环基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的-C(O)-4-6元杂环基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子且任选地或独立地被选自由C1-4烷基、F、Cl、OH和氧代组成的组中的1至3种取代基取代的4-6元杂环基；C2-5烯基；-C(O)NHC1-6烷基；-C(O)N(C1-4烷基)2；具有1至3个选自N、O和S的杂原子的-C(O)-4-6元杂环基；任选地或独立地被选自由OH、F、Cl组成的组中的1至3个取代基取代的-NHC1-4烷基；任选地或独立地被选自由OH、F和Cl组成的组中的1至3种取代基取代的-N(C1-4烷基)2；和A-(
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下基团组成的组：-H；-Si(C1-6烷基)3；任选地或独立地被一个或多个选自由OH、卤素、C1-3烷氧基、-NHC(O)C1-6卤代烷基、-NHC(O)-4-7元杂环基、-C(O)-4-7元杂环基和任选地或独立地被氧代取代的4-7元杂环基组成的组中的取代基取代的C1-6烷基；C2-5烯基；和-A-(R1A)m。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4-7元杂环基选自由吗啉基、吡咯烷基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷基和氧杂环丁基组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由C3-6环烷基；苯基；4-7元杂环烷基；5-6元杂芳基和9-10元杂芳基组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下基团组成的组：C3-6环烷基、苯基、吡唑基、吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、三唑基、噻唑基、吡嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、噻吩基、嘧啶基、四氢呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、氧杂环丁基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基和1,1-二氧代-硫杂环戊基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1A选自由以下基团组成的组：H；OH；NH2；F；Cl；任选地被一个至三个选自由以下基团组成的组中的取代基取代的C1-4烷基：OH、F、Cl、C3-6环烷基、-NHC1-4烷基、-NHC3-4环烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C1-4烷基)2、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的-C(O)N-4-7元杂环基、-NHC(O)C1-4烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个至三个选自由F、Cl、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基和-C(O)C1-4烷基组成的组中的取代基取代的4-7元杂环基；任选地被一个至三个选自由OH、F、Cl和-N(C1-4烷基)2组成的组中的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被一个至三个选自由OH、F和Cl组成的组中的取代基取代的-C(O)C1-6烷基；-C(O)N(C1-4烷基)2；具有1至3个选自N、O和S的杂原子的，任选地被一个至三个OH取代的-C(O)-4-7元杂环基；任选地被具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基取代的-NHC1-6烷基；-N(C1-6烷基)2；-S(O)2C-烷基；-S(O)2C3-6环烷基；和任选地或独立地被选自由F、Cl、任选地被-N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、-C(O)C1-4烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基组成的组中的1至3个取代基取代的4-11元杂环基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1A选自由以下基团组成的组：任选地被一个或多个选自由以下基团组成的组中的取代基取代的C1-6烷基：OH，卤素，C3-6环烷基，-NHC1-6烷基，-NHC3-6环烷基，-N(C1-6烷基)2，-C(O)N(C1-6烷基)2，-C(O)N-4-7元杂环基，-NHC(O)C1-6烷基，任选地被一个或多个选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和-C(O)C1-6烷基组成的组中的取代基取代的4-7元杂环基；任选地被一个或多个选自由OH、卤素和-N(C1-6烷基)2组成的组中的取...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自由以下基团组成的组：h；si(c1-3烷基)3；任选地或独立地被选自由以下基团组成的组中的1至3个取代基取代的c1-4烷基：oh、f、cl、c1-3烷氧基、-nhc1-4烷基、-nhc1-4卤代烷基、-n(c1-4烷基)2、-n(c1-4卤代烷基)2、-nhc(o)c1-4烷基、-nhc(o)c3-6环烷基、-nhc(o)-4-6元杂环基、具有1至3个选自n、o和s的杂原子的-c(o)-4-6元杂环基、具有1至3个选自n、o和s的杂原子且任选地或独立地被选自由c1-4烷基、f、cl、oh和氧代组成的组中的1至3种取代基取代的4-6元杂环基；c2-5烯基；-c(o)nhc1-6烷基；-c(o)n(c1-4烷基)2；具有1至3个选自n、o和s的杂原子的-c(o)-4-6元杂环基；任选地或独立地被选自由oh、f、cl组成的组中的1至3个取代基取代的-nhc1-4烷基；任选地或独立地被选自由oh、f和cl组成的组中的1至3种取代基取代的-n(c1-4烷基)2；和a-(r1a)m。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自由以下基团组成的组：-h；-si(c1-6烷基)3；任选地或独立地被一个或多个选自由oh、卤素、c1-3烷氧基、-nhc(o)c1-6卤代烷基、-nhc(o)-4-7元杂环基、-c(o)-4-7元杂环基和任选地或独立地被氧代取代的4-7元杂环基组成的组中的取代基取代的c1-6烷基；c2-5烯基；和-a-(r1a)m。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4-7元杂环基选自由吗啉基、吡咯烷基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷基和氧杂环丁基组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a选自由c3-6环烷基；苯基；4-7元杂环烷基；5-6元杂芳基和9-10元杂芳基组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a选自由以下基团组成的组：c3-6环烷基、苯基、吡唑基、吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、三唑基、噻唑基、吡嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、噻吩基、嘧啶基、四氢呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、氧杂环丁基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基和1,1-二氧代-硫杂环戊基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a选自由以下基团组成的组：h；oh；nh2；f；cl；任选地被一个至三个选自由以下基团组成的组中的取代基取代的c1-4烷基：oh、f、cl、c3-6环烷基、-nhc1-4烷基、-nhc3-4环烷基、-n(c1-4烷基)2、-c(o)n(c1-4烷基)2、具有1至3个选自n、o和s的杂原子的-c(o)n-4-7元杂环基、-nhc(o)c1-4烷基、具有1至3个选自n、o和s的杂原子，任选地被一个至三个选自由f、cl、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基和-c(o)c1-4烷基组成的组中的取代基取代的4-7元杂环基；任选地被一个至三个选自由oh、f、cl和-n(c1-4烷基)2组成的组中的取代基取代的c3-6环烷基；任选地被一个至三个选自由oh、f和cl组成的组中的取代基取代的-c(o)c1-6烷基；-c(o)n(c1-4烷基)2；具有1至3个选自n、o和s的杂原子的，任选地被一个至三个oh取代的-c(o)-4-7元杂环基；任选地被具有1至3个选自n、o和s的杂原子的4-7元杂环基取代的-nhc1-6烷基；-n(c1-6烷基)2；-s(o)2c-烷基；-s(o)2c3-6环烷基；和任选地或独立地被选自由f、cl、任选地被-n(c1-4烷基)2取代的c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4卤代烷基、-c(o)c1-4烷基和具有1至3个选自n、o和s的杂原子的4-7元杂环基组成的组中的1至3个取代基取代的4-11元杂环基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a选自由以下基团组成的组：任选地被一个或多个选自由以下基团组成的组中的取代基取代的c1-6烷基：oh，卤素，c3-6环烷基，-nhc1-6烷基，-nhc3-6环烷基，-n(c1-6烷基)2，-c(o)n(c1-6烷基)2，-c(o)n-4-7元杂环基，-nhc(o)c1-6烷基，任选地被一个或多个选自由卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基和-c(o)c1-6烷基组成的组中的取代基取代的4-7元杂环基；任选地被一个或多个选自由oh、卤素和-n(c1-6烷基)2组成的组中的取代基取代的c3-6环烷基；和任选地或独立地被一个或多个选自由以下基团组成的组中的取代基取代的4-7元杂环基：卤素、任选地被-n(c1-6烷基)2取代的c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6卤代烷基、-c(o)c1-6烷基和4-7元杂环基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a选自由以下基团组成的组：
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4-7元杂环基或4-11元杂环基选自由以下基团组成的组：四氢吡喃基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、四氢呋喃基和氧杂环丁基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自由以下基团组成的组：任选地或独立地被一个至三个oh取代的-n(c1-6烷基)2；任选地被oh、f、cl、c3-6环烷基、c1-3烷氧基、-nhc1-4烷基或-n(c1-4烷基)2取代的-xc1-4烷基；和x(ch2)n-b-(r2a)o，其中x是键、-nh-或-o-；n为0-1的整数；o为0-3的整数。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自由以下基团组成的组：任选地被一个或多个oh取代的-n(c1-6烷基)2；任选地被oh取代的-xc1-6烷基；和-x(ch2)n-b-(r2a)o。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b选自由以下基团组成的组：c3-6环烷基；苯基；具有1至3个选自n、o和s的杂原子的4-11元杂环烷基；和具有1至3个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b选自由以下基团组成的组：c3-6环烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基、4-氧代哌啶基、氮杂螺[3.5]壬基、吡咯烷基、氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸酰基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、吡唑基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基和1-氮杂螺[4.5]癸酰基。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2a各自独立地选自由以下基团组成的组：h；oh；...
【专利技术属性】
技术研发人员：李秉文，李炫周，李圭珍，崔秀份，朴率，金熙俊，金渼松，尹永爱，玄官勋，金泰均，沈载永，玛丽安·C·布莱恩，斯科特·库杜克，詹姆斯·坎贝尔·罗伯逊，
申请(专利权)人：柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：
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