吡咯烷和哌啶化合物制造技术

本技术提供吡咯烷和哌啶化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。特别地，所述化合物能够有效地应用于治疗和预防FAP介导的疾病。用于治疗和预防FAP介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯烷和哌啶化合物


[0001]本技术涉及对成纤维细胞活化蛋白(FAP)具有抑制活性的吡咯烷和哌啶化合物、其立体异构体和药学上可接受的盐。还提供了制备方法、药物组合物和使用方法。

技术介绍

[0002]成纤维细胞活化蛋白(FAP)是属于二肽基肽酶
‑
4(二肽基肽酶IV，DPP4)组的同源二聚体II型整体膜丝氨酸蛋白酶。该蛋白质组包括其他亚型蛋白，诸如DPP7、8、9等。FAP和DPP4具有约50％的氨基酸序列相似性。然而，与在大多数生物组织中表达的DPP4不同，FAP在包括但不限于恶性肿瘤、纤维化、动脉粥样硬化和关节炎的组织重塑位点中表达。
[0003]与DPP4类似，FAP具有能够在N端的两个或更多个残基处裂解后脯氨酸键的二肽基肽酶活性，但与DPP4不同，FAP还具有能够裂解存在于底物中的甘氨酸
‑
脯氨酸键的内肽酶活性的特异性酶活性(Aertgeerts等人，J.Biol.Chem.,2005,280,19441)。此外，FAP具有能够降解明胶和1型胶原(CN
‑
1)的胶原酶活性(Fuming Zi等人，Molecular Medicine Reports,2015年11月，3203)。
[0004]FAP在组织重塑正在进行时表达，例如肝纤维化(Levy等人，Hepatol.,1999,29:1768)。发现由于酒精滥用或病毒感染患有纤维化的患者具有在与过度瘢痕和肝病相关的细胞中表达的大量FAP。例如，据报道，FAP的表达在活化的肝星状细胞(下文中，“aHSC”)和肌成纤维细胞中增加，这在肝纤维化或肝纤维变性中起重要作用(Levy等人，Hepatol.,1999,29,1768；Lay AJ等人，Front.Biosci.[Landmark编]2019,24,1
‑
17)。
[0005]由FAP降解的底物包括α2
‑
抗纤溶酶、Sprouty
‑
2蛋白以及明胶和1型胶原(CN
‑
1)。最近，据报道，作为一种非促有丝分裂肝因子的成纤维细胞生长因子
‑
21(FGF21)也是由FAP降解的底物(D.R.Dunshee等人，J.Biol.Chem.,2016,291,5986)。
[0006]因此，需要可有效地应用于预防和治疗疾病的FAP抑制剂。

技术实现思路

[0007]在一个方面，本文提供了式1的化合物：
[0008][0009]其中
[0010]n是1或2；
[0011]R1选自由式I、II、III、IV和IV组成的组；
[0012][0013]R2是氢或C1‑3烷基；
[0014]R3是5元至12元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
[0015]3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
[0016]‑
NR4R5、
‑
OR4、
‑
C(O)NHR4、
‑
NHC(O)(CH2)
m
R4、
‑
NHS(O)2R4、
‑
(CH2)
m
CH2R4或
‑
(CH2)
m
NHR4，
[0017]其中m是0或1；
[0018]R4是被1至3个Z取代的苯基，
[0019]选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3
‑
二氢苯并呋喃基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉基和2
‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代，
[0020]任选地被1至3个Z取代的萘基，或
[0021]选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代；
[0022]R5是氢或C1‑3烷基；并且
[0023]每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个Z1取代的C1‑5烷基、任选地被Z1取代的C2‑6烯基、任选地被Z1取代的C2‑6炔基、任选地被1至3个Z1取代的C1‑5烷氧基、任选地被Z1取代的C1‑5烷硫基、任选地被Z1取代的单
‑
或二
‑
C1‑5烷基氨基，任选地被Z1取代的哌嗪基、任选地被Z1取代的C1‑5烷基磺酰基氨基、任选地被Z1取代的C1‑5烷基羰基氨基、任选地被Z1取代的氨基磺酰基、任选地被Z1取代的氨基羰基、任选地被Z1取代的C1‑5烷基氨基羰基、任选地被Z1取代的苯基、任选地被Z1取代的苯氧基、任选地被Z1取代的苄基、任选地被Z1取代的苯甲酰基、任选地被Z1取代的苯基氨基羰基、任选地被Z1取代的吡唑基、任选地被Z1取代的苯并噁唑基、任选地被Z1取代的C1‑5烷氧基羰基、任选地被Z1取代的苄氧基、任选地被Z1取代的C1‑5烷基磺酰基、乙酰基、任选地被Z1取代的吗啉基、
‑
NR6C(O)R7和
‑
C(O)NR6R7；
[0024]其中每个Z1独立地选自卤素、羟基、氨基、C1‑5烷基氨基、氰基、乙酰基、C1‑5烷基、C1‑5卤代烷基、C3‑6碳环、C3‑6杂环，其中所述C3‑6碳环和所述C3‑6杂环任选地被卤素、羟基、C1‑5烷基或C1‑5卤代烷基取代；
[0025]R6是氢或C1‑3烷基基团；
[0026]R7是任选地被苯基取代的C1‑3烷基基团，
[0027]任选地被1至3个Z2取代的苯基，或
[0028]选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z2取代；并且
[0029]每个Z2独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式1的化合物：其中n是1或2；R1选自由式I、II、III、IV和IV组成的组；R2是氢或C1‑3烷基；R3是5元至12元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
‑
NR4R5、
‑
OR4、
‑
C(O)NHR4、
‑
NHC(O)(CH2)
m
R4、
‑
NHS(O)2R4、
‑
(CH2)
m
CH2R4或
‑
(CH2)
m
NHR4，其中m是0或1；R4是被1至3个Z取代的苯基，选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3
‑
二氢苯并呋喃基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉基和2
‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代，任选地被1至3个Z取代的萘基，或选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代；R5是氢或C1‑3烷基；并且每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个Z1取代的C1‑5烷基、任选地被Z1取代的C2‑6烯基、任选地被Z1取代的C2‑6炔基、任选地被1至3个Z1取代的C1‑5烷氧基、任选地被Z1取代的C1‑5烷硫基、任选地被Z1取代的单
‑
或二
‑
C1‑5烷基氨基，任选地被Z1取代的哌嗪基、任选地被Z1取代的C1‑5烷基磺酰基氨基、任选地被Z1取代的C1‑5烷基羰基氨基、任选地被Z1取代的氨基磺酰基、任选地被Z1取代的氨基羰基、任选地被Z1取代的C1‑5烷基氨基羰基、任选地被Z1取代的苯基、任选地被Z1取代的苯氧基、任选地被Z1取代的苄基、任选地被Z1取代的苯甲酰基、任选地被Z1取代的苯基氨基羰基、任选地被Z1取代的吡唑基、任选地被Z1取代的苯并噁唑基、任选地被Z1取代的C1‑5烷氧基羰基、任选地被Z1取代的苄氧基、任选地被Z1取代的C1‑5烷基磺酰基、乙酰基、任选地被Z1取代的吗啉基、
‑
NR6C
(O)R7和
‑
C(O)NR6R7；其中每个Z1独立地选自卤素、羟基、氨基、C1‑5烷基氨基、氰基、乙酰基、C1‑5烷基、C1‑5卤代烷基、C3‑6碳环、C3‑6杂环，其中所述C3‑6碳环和所述C3‑6杂环任选地被卤素、羟基、C1‑5烷基或C1‑5卤代烷基取代；R6是氢或C1‑3烷基基团；R7是任选地被苯基取代的C1‑3烷基基团，任选地被1至3个Z2取代的苯基，或选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z2取代；并且每个Z2独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、任选地被1至3个Z3取代的C1‑5烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、任选地被1至3个Z3取代的C1‑5烷氧基、C1‑5烷硫基、单
‑
或二
‑
C1‑5烷基氨基、任选地被Z3取代的哌嗪基、C1‑5烷基磺酰基氨基、C1‑5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1‑5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；其中每个Z3独立地选自卤素、氨基或乙酰基；或其立体异构体或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自由式I、II、III和V的化合物组成的组：3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式I的化合物：4.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式II的化合物：5.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上
可接受的盐，其中R1是式III的化合物：6.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式IV的化合物：7.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式V的化合物：8.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是选自由式Ia
‑
式Va的化合物组成的组的取代基，9.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是选自由式Ia、IIa、IIIa和Va的化合物组成的组的取代基：10.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式Ia的化合物：11.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学
上可接受的盐，其中R1是式IIa的化合物：12.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式IIIa的化合物：13.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式IVa的化合物：14.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式Va的化合物：15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是C1‑3烷基。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1a的结构：18.根据权利要求17所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。19.根据权利要求17所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是C1‑3烷基。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1b的结构：21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1c的结构：22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1d的结构：23.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中m是0。24.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1。25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1e的结构：26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是选自由
‑
NR4R5、
‑
OR4、
‑
C(O)NHR4、
‑
NHC(O)(CH2)
m
R4和
‑
NHS(O)2R4组成的组的取代基。27.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是选自由
‑
NR4R5、
‑
OR4和
‑
NHC(O)(CH2)
m
R4组成的组的取代基。28.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合
物，或其药学上可接受的盐，其中R3是选自由
‑
NR4R5和
‑
OR4组成的组的取代基。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1‑5烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑5烷氧基、C1‑5烷硫基、单
‑
或二
‑
C1‑5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1‑5烷基磺酰基氨基、C1‑5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1‑5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。30.根据权利要求29所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3
‑
二氢苯并呋喃基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉基和2
‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代。32.根据权利要求31所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3
‑
二氢苯并呋喃基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉基和2
‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉基。33.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被卤素取代的萘基。34.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二
‑
C1‑5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、C1‑5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1‑5烷基磺酰基、吗啉基、
‑
NR6C(O)R7和
‑
C(O)NR6R7。35.根据权利要求34所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、C1‑5烷氧基羰基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、
‑
NR6C(O)R7、
‑
C(O)NR6R7和任选地被卤素取代的苯基；其中R6是氢或C1‑3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1‑3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成
的组的杂芳基。36.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3
‑
二氢苯并呋喃基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉基和2
‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉基；任选地被卤素取代的萘基；或选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、C1‑5烷氧基羰基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、
‑
NR6C(O)R7、
‑
C(O)NR6R7和任选地被卤素取代的苯基；R6是氢或C1‑3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1‑3烷基基团，苯基，或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。37.根据权利要求17所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被苯基取代的苯基；萘基；或选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、
‑
NR6C(O)R7和
‑
C(O)NR6R7。38.根据权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被苯基取代的苯基。39.根据权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是萘基。40.根据权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2
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c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、
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NR6C(O)R7和
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C(O)NR6R7；R6是氢或C1‑3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1‑3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
41.根据权利要求40所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、
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NR6C(O)R7和
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C(O)NR6R7。42.根据权利要求41所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1至3个Z取代的喹啉基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、
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NR6C(O)R7和
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C(O)NR6R7。43.根据权利要求40所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是苯并呋喃基、苯并噻吩基或呋喃并[3,2
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c]吡啶基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1‑5烷基和C1‑5烷氧基。44.根据权利要求43所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1‑5烷基和C1‑5烷氧基。45.根据权利要求20所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3
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二氢苯并呋喃基、2
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氧代
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1,2
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二氢喹啉基和2
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氧代
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1,2,3,4
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四氢喹啉基；任选地被卤素取代的萘基；或选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3
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d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。46.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。47.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3
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二氢苯并呋喃基、2
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氧代
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1,2
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二氢喹啉基和2
‑
氧代
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1,2,3,4
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四氢喹啉基。48.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被卤素取代的萘基。49.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3
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d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。
50.根据权利要求49所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1‑5烷氧基。51.根据权利要求21所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是喹啉基。52.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被苯基取代的苯基；萘基；或选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1‑5烷基和C1‑5烷氧基。53.根据权利要求52所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被苯基取代的苯基。54.根据权利要求52所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是萘基。55.根据权利要求52所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1‑5烷基和C1‑5烷氧基。56.根据权利要求55所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1至3个Z取代的苯并呋喃基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1‑5烷基和C1‑5烷氧基。57.根据权利要求55所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1‑5烷基和C1‑5烷氧基。58.根据权利要求25所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是苯并呋喃基或苯并噻吩基。59.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1至3个Z取代的5元至12元杂芳基。60.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是包含氮的3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代。61.根据权利要求60所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是2
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氧代
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2,3
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二氢
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1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩兑东，朴裕会，金泰均，朱宰听，丁恩惠，郑在媛，李泫承，金度勋，梁智银，朴埈彻，林尚勉，NR河，郑多仁，葛芝莹，
申请(专利权)人：柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：