用于癌症治疗的双重CLK/CDK1抑制剂制造技术

本公开一般地涉及双重CLK2/CDK1抑制剂或具有较强的效力和特异性的CLK抑制剂，其用于在治疗导致癌症和其他人类疾病的发展的剪接体种系突变时靶向CLK2和CDK1激酶。本摘要意图作为用于在特定领域中进行搜索目的的浏览工具，并且不意图限制本发明专利技术。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的双重CLK/CDK1抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月30日提交的美国临时申请No.62/402,876的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文。关于联邦资助研究的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的批准号CA140474和StanfordCancerInstitute,TheLelandJ.StanfordUniversity,Stanford,CA的斯坦福癌症研究所2015-2016年度转化研究奖的政府支持下完成的。政府对本专利技术拥有某些权利。序列表引用2017年9月29日提交的序列表为2017年8月2日创建的名称为“37794_0001P1_ST25.txt”的文本文件且大小为3,840字节，该序列表根据37C.F.R.§1.52(e)(5)据此以引用方式并入。
技术介绍
后生动物中前mRNA到成熟mRNA的加工是细胞发育和正常功能的关键过程。前mRNA剪接过程涉及从前mRNA去除间插序列，然后连接外显子以形成成熟mRNA。该剪接过程由称为剪接体的高度复杂的大分子蛋白质-RNA复合物催化和调节。剪接体由五个小核核糖核蛋白(snRNP)(U1、U2、U4、U5和U6)和超过150个相关蛋白组成(Kramer,A.(1996)Anny.Rev.Biochem.65:367-409；Wahl等人(2009)Cell136:701-18)。前mRNA成熟过程包括可变剪接(AS)，其是允许从相同的前mRNA产生不同形式的成熟mRNA的机制。通常，可变剪接模式决定了mRNA中编码序列的各部分的包含或排除，从而产生肽序列不同的蛋白质同种型。可变剪接受到许多剪接体反式作用蛋白的调节，这些蛋白继而由前mRNA底物上的顺式作用调节位点调节(Kramer,A.(1996)Anny.Rev.Biochem.65:367-409)。由于给定基因的前mRNA可含有许多不同的外显子和内含子组合，因此通常存在非常大量的可能mRNA，这些mRNA可产生具有不同的、甚至相反的生物学功能的对应的一大组蛋白质在细胞内。剪接体的复杂性和目前分子分辨率X射线结构的稀缺性使得对高等生物细胞正常功能很关键的许多重要功能机制的理解的快速发展变得复杂(Yan等人(2015)Science349:1182-1191)。由于剪接在正常生物发育中的重要性，剪接体越来越被认为是分子生物学的主要前沿，并且现在被视为一种有效的肿瘤学靶标(Webb等人(2013)DrugDiscoveryToday18:43-49；Bonnal等人(2012)Nat.Rev.DrugDiscov.11:847-859)。当两个独立小组报告一对结构上不同的细菌天然产物FR901464和普拉二烯内酯都靶向剪接体的SF3B亚基上的相似位点时，对剪接体的关注得到了极大的支持(Kaida等人(2007)Nat.Chem.Biol.3:576-83；Kotake等人(2007)Nat.Chem.Biol.3:570-5)。在那些初步发现之后，已知靶向SF3B亚基的化合物列表已经扩展到包括其他细菌天然产物，如herboxidiene(GEX1A)(从链霉菌属某种(Streptomycessp.)A7847分离)(Hasegawa等人(2011)ACSChem.Biol.6:229-33)和thailanstatin(从泰国伯克霍尔德菌(Burkholderiathailandensis)分离)(Liu等人(2013)JournalofNaturalProducts76:685-693)。这些细菌发酵产物在肿瘤细胞系中显示出低纳摩尔范围的细胞毒性IC50，并且据报道它们对哺乳动物细胞系的细胞周期具有类似的独特作用，包括G1期和G2/M期中的细胞周期停滞(Nakajima等人(1996)J.Antibiot.(Tokyo)49:1196-203)。据报道，这些天然产物中的一些在体外和体内显示出有效的抗肿瘤活性(Nakajima等人(1996)J.Antibiot.(Tokyo)49:1204-11；Mizui等人(2004)J.Antiobiot.(Tokyo)57:188-96)。对这方面的研究促进了已进入I期临床研究的半合成普拉二烯内酯类似物E7107的开发(Kotake等人(2007)Nat.Chem.Biol.3:570-5；Eskens等人(2013)Clin.CancerRes.19:6296-304；Yoshida等人(2011)Nature478:64-9)，未利用与作用机制、肿瘤选择性和患者分层相关的许多后续新近发现(Webb等人(2013)DrugDiscoveryToday18:43-49；Bonnal等人(2012)Nat.Rev.DrugDiscov.11:847-859)。尽管对作为癌症治疗靶标的剪接体的兴趣与日俱增，但靶向剪接体上特定位点的小分子迄今仍不清楚。因此，仍然需要鉴定新的肿瘤药物靶标和新的小分子治疗先导化合物，用以诊断和治疗多种形式的癌症和涉及异常剪接体活动的其他疾病。本专利技术满足了这些需求和其他需求。
技术实现思路
根据本专利技术的目的，如本文所体现和广泛描述，本专利技术在一方面涉及作为双重CLK2/CDK1抑制剂或更有效且具特异性的CLK抑制剂以靶向CLK2和CDK1激酶的化合物。令人惊讶的是，最近有报道称CLK247和CDK148已被单独地鉴定为乳腺癌的潜在靶标。这些化合物是治疗剪接体的种系突变的潜在探针和先导分子，这种种系突变是癌症发展中的已知病因，包括乳腺癌和其他人类疾病。本专利技术公开了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：其中n选自1和2；其中Q1和Q2中的每一者独立地选自N和CH；其中R1选自-OH、-NHR4、-(C1-C4烷基)OH和-(C1-C4烷基)NHR4；其中R4(当存在时)选自氢和C1-C4烷基；其中每次出现的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中的每一者独立地选自氢和C1-C8烷基；其中R3选自乙基和异丙基；并且其中Ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、–NHC(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基，或其药学上可接受的衍生物。本专利技术还公开了具有由下式表示的结构的化合物：其中n选自1和2；其中Q1和Q2中的每一者独立地选自N和CH；其中R1选自-OH、-NHR4、-(C1-C4烷基)OH和-(C1-C4烷基)NHR4；其中R4(当存在时)选自氢和C1-C4烷基；其中每次出现的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中的每一者独立地选自氢和C1-C8烷基；并且其中Ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、–OH、–NH2、–CN、–NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、–NHC(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；或者其中Ar1是被-Cl间位取代的苯基，或其药学上可接受的衍生物。本专利技术还公开了具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物选自：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.30 US 62/402,8761.一种化合物，所述化合物选自：或其药学上可接受的衍生物。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：4.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。5.如权利要求4所述的组合物，其还包含有效量的至少一种化学治疗剂。6.一种用于治疗受试者中具有异常生殖样突变的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自以下的化合物的步骤：或其药学上可接受的衍生物。7.如权利要求6所述的方法，其中所述病症选自色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(MOPD)和癌症。8.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、脊髓发育不良、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、乳腺癌、肺腺肉瘤和葡萄膜黑素瘤。9.如权利要求6所述的方法，其中所述受试者是人。10.如权利要求6所述的方法，其中在所述施用步骤之前，已...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·R·韦伯，朴在显，钱德达莉亚·拉吉塞蒂，
申请(专利权)人：斯坦福国际研究院，
类型：发明
国别省市：美国,US