【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环式含氮杂环化合物
本专利技术涉及具有优异的PDE7抑制作用的新型PDE7抑制剂及作为其有效成分的新型双环式含氮杂环化合物。
技术介绍
依赖症是指下述状态:依赖于某事物,若没有该事物则身体·精神无法保持平常。存在酒精依赖症、尼古丁依赖症这样的针对物质的依赖症、和赌博依赖症、因特网依赖症这样的针对行为的依赖症等。认为被称为奖励系统的、从脑内腹侧被盖区向伏隔核投射的多巴胺神经系统参与了依赖症的形成。奖励系统并不限于参与酒精依赖症的形成,还广泛参与了针对可卡因、吗啡等成瘾性药物的依赖症等依赖症的形成。作为酒精依赖症的治疗,必须通过减酒、戒酒来控制饮酒量。为了维持对饮酒量的控制,也提供家庭、戒酒组织等针对患者的社会支持,有时还并用缩减饮酒量的药物治疗。作为药物治疗,使用了:双硫仑、氰胺这样的抗酒药,其妨碍肝脏的乙醛代谢酶的作用使饮酒时伴有不适感;作为NMDA受体拮抗剂的阿坎酸、作为μ阿片(Opioid)拮抗剂的纳曲酮、纳美芬,它们作用于中枢性而抑制饮酒欲望;等等。这些药物治疗显示出一定的效果,但是对于特别需要维持戒酒的患者而言无法充分满足医疗需求。认为,无法持续戒酒的酒精依赖症患者在受到戒酒中的压力或想起饮酒这样的刺激时会再次饮酒。就目前临床上使用的治疗药而言,针对压力刺激显示有效性的证据并不充分(非专利文献1),对于由压力刺激引起的再次饮酒进行抑制的药物被认为将对酒精依赖症的治疗作出显著贡献。另外,尚无针对可卡因等成瘾药物具有充分效果的药物治疗,期望开发出治疗药。磷酸双酯酶(Phosphodiesterase,PDE)是将作为细胞内信息传递物质的环状核苷酸的环 ...
【技术保护点】
1.PDE7抑制剂,其以式(I)表示的化合物或其药理学上可容许的盐作为有效成分,[化学式1]
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.26 JP 2016-1662771.PDE7抑制剂,其以式(I)表示的化合物或其药理学上可容许的盐作为有效成分,[化学式1]式(I)中,下式(I-1)表示的部分结构表示选自由下式(I-1-A)、下式(I-1-B)、下式(I-1-C)及下式(I-1-D)组成的组中的部分结构,[化学式2][化学式3]式(I-1-A)中,X1a为CRX1a或N,X2a为CRX2a或N,X3a为CRX3a或N,X1a、X2a及X3a中的1或2个为N,Z1a为CRZ1a或N,Z2a为CRZ2a或N,[化学式4]式(I-1-B)中,X1b为CRX1b或N,X2b为CRX2b或N,X3b为CRX3b或N,X1b、X2b及X3b中的0、1或2个为N,Z1b为CRZ1b或N,Z2b为CRZ2b或N,[化学式5]式(I-1-C)中,X1c为CRX1c或N,X2c为CRX2c或N,X3c为CRX3c或N,X1c、X2c及X3c中的1或2个为N,Z1c为CRZ1c或N,Z2c为NRZ2c或O,[化学式6]式(I-1-D)中,X1d为CRX1d或N,X2d为CRX2d或N,X3d为CRX3d或N,X1d、X2d及X3d中的1或2个为N,Z1d为NRZ1d或O,Z2d为CRZ2d或N,RX1a、RX1b、RX1c及RX1d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、或卤素,RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基或可被取代的烷硫基,RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、卤素、氰基或可被取代的芳基,RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或可被取代的烷基,RZ1d表示氢原子或可被取代的烷基,RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、或卤素,RZ2c表示氢原子或可被取代的烷基,L表示单键或CRL1RL2,RL1及RL2各自独立地为氢原子或可被取代的烷基,或者RL1和RL2各自独立地为亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被取代的单环式饱和烃基,并且Cy为:(i)可被1~5个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:可被取代的烷基;可被取代的烷氧基;卤素;及可被取代的羧酰胺基,(ii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的杂芳基,所述取代基选自可被取代的烷基、及卤素,(iii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基,所述取代基选自:可被取代的烷基;可被取代的烯基;可被取代的烷叉基;可被取代的烷氧基;羟基;卤素;氧代基;可被取代的芳基;及可被取代的杂芳基,或者(iv)可被1~5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基,所述取代基选自:可被取代的烷基;可被取代的环烷基;可被取代的烷氧基;羟基;卤素;氧代基;可被取代的芳基;可被取代的杂芳基;可被取代的烷基羰基;甲酰基;可被取代的烷氧基羰基;及可被取代的芳基羰基。2.如权利要求1所述的PDE7抑制剂,其中,RX1a、RX1b、RX1c及RX1d各自独立地表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、或卤素,RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基或可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷硫基,RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1~5个相同或不同的卤素取代的环烷基、卤素、氰基或可被1~5个相同或不同的卤素取代的芳基,RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基,RZ1d表示氢原子或可被1~5个相同或不同的卤素取代的烷基,RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1~5个相同或不同的卤素取代的环烷基、或卤素,RZ2c表示氢原子或可被1~5个相同或不同的卤素取代的烷基,L表示单键或CRL1RL2,RL1及RL2各自独立地为氢原子或可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基,或者RL1和RL2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被1~6个相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基,并且Cy为:(i)可被1~5个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基;可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基;卤素;及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基,所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代,(ii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的杂芳基,所述取代基选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、及卤素,(iii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基,所述芳基可被1、2或3个选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代;可被1~5个相同或不同的卤素取代的烯基;可被1~6个相同或不同的卤素取代的烷叉基;可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基;羟基;卤素;氧代基;可被1~5个相同或不同的卤素取代的芳基;及可被1、2或3个选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基,或者(iv)可被1~5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基,所述芳基可被1、2或3个选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代;可被1~5个相同或不同的卤素取代的环烷基;可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基;羟基;卤素;氧代基;可被1~5个相同或不同的卤素取代的芳基;可被1~5个相同或不同的卤素取代的杂芳基;可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基;甲酰基;可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基;及可被1~5个相同或不同的卤素取代的芳基羰基。3.如权利要求2所述的PDE7抑制剂,其中,RX1a、RX1b、RX1c及RX1d表示氢原子,RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基或烷硫基,RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基或芳基,RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或烷基,RZ1d表示烷基,RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基或卤素,RZ2c表示烷基,L表示单键或CRL1RL2,RL1及RL2各自独立地为氢原子或烷基,或者RL1和RL2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成单环式饱和烃基,并且Cy为:(i)可被1~5个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基;可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基;卤素;及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基,所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代,(ii)可被1~5个相同或不同的卤素取代的杂芳基,(iii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基;烯基;烷叉基;烷氧基;羟基;卤素;氧代基;芳基;及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基,或者(iv)可被1~5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基;环烷基;卤素;氧代基;芳基;杂芳基;可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基;甲酰基;及烷氧基羰基。4.如权利要求3所述的PDE7抑制剂,其中,Cy为:(i)可被1~5个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基;可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基;卤素;及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基,所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代,(ii)可被1~5个相同或不同的卤素取代的杂芳基,(iii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基;烯基;烷叉基;烷氧基;羟基;卤素;及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基,或者(iv)可被1~5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基;卤素;芳基;杂芳基;及烷氧基羰基。5.如权利要求4所述的PDE7抑制剂,其中,Cy为:(i)可被1~5个相同或不同的取代基取代的芳基,并且所述芳基为6~11元单环式或双环式的芳香族烃基,所述取代基选自:可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基;可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基;卤素;及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基,所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代,(ii)可被1~5个相同或不同的卤素取代的杂芳基,并且所述杂芳基为除了含有碳原子以外还含有1~4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5~11元单环式或双环式的芳香族杂环基,(iii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基,并且所述脂环式烃基为C3~C8的环烷基、C6~C12的双环烷基、C6~C12的双环烯基、C6~C12的螺烷基、或C10~C14的三环式三环烷基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基;烯基;烷叉基;烷氧基;羟基;卤素;及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基,或者(iv)可被1~5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基,并且所述非芳香族杂环基为4~8元单环式非芳香族杂环基或6~12元双环式非芳香族杂环基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基;卤素;芳基;杂芳基;及烷氧基羰基。6.如权利要求5所述的PDE7抑制剂,其中,X1a、X1b、X1c及X1d为N。7.如权利要求6所述的PDE7抑制剂,其中,Z1a、Z1b、及Z1c为N,Z1d为NRZ1d。8.如权利要求7所述的PDE7抑制剂,其中,Z2a、Z2b、及Z2d为N,Z2c为NRZ2c。9.如权利要求8所述的PDE7抑制剂,其中,X3a、X3b、X3c及X3d为N。10.下式(II)表示的化合物或其药理学上可容许的盐,[化学式7]式(II)中,RII表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基或可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷硫基,LII表示单键或CRLII-1RLII-2,RLII-1及RLII-2各自独立地为氢原子或可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基,或者RLII-1和RLII-2各自独立地为亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被1~6个相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基,并且CyII为:(i)可被1~5个相同或不同的取代基取代的芳基,其中,所述芳基不是苯基,所述取代基选自:可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基;可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基;卤素;及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基,所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代,(ii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的杂芳基,其中,所述杂芳基不是呋喃基,所述取代基选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、及卤素,(iii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基,其中,所述脂环式烃基不是环丁基、环戊基、环戊烯基、或2-环己烯基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基,所述芳基可被1、2或3个选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代;可被1~5个相同或不同的卤素取代的烯基;可被1~6个相同或不同的卤素取代的烷叉基;可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基;羟基;卤素;氧代基;可被1~5个相同或不同的卤素取代的芳基;及可被1、2或3个选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基,或者(iv)可被1~5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基,其中,所述非芳香族杂环基不是四氢呋喃基、二氢呋喃-2-基、四氢吡喃-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、或四氢噻吩-2-基,所述取代基选自:可被1、2或3个选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基,所述芳基可被1、2或3个选自可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代;可被1~5个相同或不同的卤素取代的环烷基;可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基;羟基;卤素;氧代基;可被1~5个相同或不同的卤素取代的芳基;可被1~5个相同或不同的卤素取代的杂芳基;可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基;甲酰基;可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基;及可被1~5个相同或不同的卤素取代的芳基羰基,其中,(a)CyII不是环丙基或2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基,(b)所述化合物不是3-环己基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺、2-[(7-氨基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮、2-(7-氨基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)环己烷甲醇或4-(7-氨基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2-羟基-双环[3.1.0]己烷-1-甲醇。11.如权利要求10所述的化合物或其药理学上可容许的盐,其中,RII表示氢原子、可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基或烷硫基,LII表示单键或CRLII-1RLII-2,RLII-1及RLII-2各自独立地为氢原子或烷基,或者RLII-1和RLII-2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成单环式饱和烃基,并且CyII为:(i)可被1~5个相同或不同的取代基取代的芳基,并且所述芳基为6~11元单环式或双环式的芳香族烃基,所述取代基选自:可被1~7个相同或不同的卤素取代的烷基;可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基;卤素;及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基,所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代,(ii)可被1~5个相同或不同的卤素取代的杂芳基,并且所述杂芳基为除了含有碳原子以外还含有1~4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5~11元单环式或双环式的芳香族杂环基,(iii)可被1~5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基,并且所述脂环式烃基为C3~C8的环烷基、C6~C12的双环烷基、C6~C12的双环烯基、C6~C12的螺烷基、或C10~C14的三...
【专利技术属性】
技术研发人员:中岛辰雄,林则充,石泽公平,津崎康则,岩村亮,坪池一成,
申请(专利权)人:田边三菱制药株式会社,宇部兴产株式会社,
类型:发明
国别省市:日本,JP
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