用于治疗某些泌尿疾病的IL-8抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS)和良性前列腺增生的IL‑8抑制剂化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗某些泌尿疾病的IL-8抑制剂
本专利技术涉及用于治疗慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS)和良性前列腺增生的IL-8抑制剂化合物。
技术介绍
前列腺炎是前列腺的炎症，核桃大小的腺体位于男性膀胱下方。前列腺分泌与精子一起形成精液的液体。有不同类型的前列腺炎，其中之一是慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS)。这是最常见的类型。年轻和中年男性更有可能发展为CP/CPPS，但它可以发生在任何年龄。基于前列腺分泌物、尿液或精液中是否存在白细胞，CP/CPPS可分为炎性或非炎性。在炎性病例中，尿液、精液和前列腺分泌的液体含有抗感染细胞，但这些液体不含细菌。慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS)是50岁以下(minorof50years)男性中最常见的泌尿疾病，但其原因尚无法解释。对这种疾病知之甚少，并且是引起男性严重发病的高度普遍状况。其特征在于在没有明显的泌尿或生殖道感染的情况下生殖器或骨盆疼痛，并且与泌尿症状和性功能障碍相关(LuzziGA，JEurAcadDermatolVenereol2002,16：253)。在约95％患有前列腺炎综合征的患者中诊断出CP/CPPS(BrunnerH等人，JInfectDis1983；147：807；PontariMA等人JUrol2004；172：839)。有证据表明促炎和抗炎细胞因子在病症发展中的作用。良性前列腺增生是人类前列腺常见的年龄相关的增殖性异常。它是一种泌尿道慢性炎症疾病，影响尿道周围区域，在过渡区内诱发腺体和间质结节，导致尿路梗阻(LeeKL等人JUrol2004；172：1784)。良性前列腺增生(BPH)经常对患者的生活质量产生显著不利影响。如果疾病未得到治疗，其严重程度可能会进展，导致复发的膀胱感染、膀胱结石和急性尿潴留(AUR)，而需要进行手术治疗。大约14％的40至50岁的男性患有BPH，并且这个百分比在60岁以上的男性中增加到43％。在寻求治疗勃起功能障碍的患者中，BPH几乎与高血压和糖尿病一样普遍。BPH对生活质量的影响包括睡眠不足、焦虑、活动减少、干扰休闲活动和日常活动、以及幸福感受损。有三种症状与患有BPH的男性的AUR风险增加有关：尿流力降低、膀胱排空不完全感、以及直肠指检时的前列腺腺体增大(KirbyRS等人，Urology，2000；56：3)。已经研究了多种药理学和非药理学疗法，但大多数疗法的疗效有限(StraussAC等人，NatRevUrol，2010；7：127)。长期使用抗生素是CP/CPPS治疗的主要基础，尽管普遍认为不到10％的有症状患者在泌尿道中有可培养的细菌。具有局部前列腺炎症的患者受益于基于环氧合酶(COX)抑制剂的抗炎治疗，而在存在自身免疫机制的情况下，使用皮质类固醇治疗是一种有吸引力的选择，例如强的松与左氧氟沙星的组合。在大多数情况下，观察到CP/CPPS症状的改善。其他药物如α阻断剂和5-α还原酶抑制剂通常用于治疗BPH患者，因为其能够抑制膀胱平滑肌的过度激活并增加尿流量，最近还指出其阻断增殖和诱导前列腺细胞凋亡(YunAJ等人，MedHypotheses，2006；67：392；AnglinIE等人，ProstateCancerProstaticDis，2002；5：88)。在CP/CPPS和BPH患者中已经研究了许多其他疗法，其中大多数具有不同的结果。趋化因子构成一大类趋化细胞因子，其通过与受体相互作用而发挥其作用，所述受体属于七个跨膜G蛋白偶联受体(7TM-GPCR)家族。趋化因子系统对于调节和控制基础稳态和炎性白细胞运动至关重要。除造血细胞外，许多细胞类型表达趋化因子受体；它们包括内皮细胞、平滑肌细胞、基质细胞、神经元和上皮细胞。在趋化因子中，白细胞介素-8(IL-8；CXCL8)被认为是PMN(多形核中性粒细胞)募集的主要介质，并且涉及多种病理，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病和移植器官中的再灌注损伤(Griffin等人，ArchDermatol1988,124：216；Fincham等人，JImmunol1988,140：4294；Takematsu等人，ArchDermatol1993,129：74；Liu等人，1997,100：1256；Jeffery，Thorax1998，53：129；Pesci等人，EurRespirJ.1998,12：380；Lafer等人，BrJPharmacol1991，103：1153；Romson等人，Circulation1993，67：1016；Welbourn等人，BrJSurg1991，78：651；Sekido等人，Nature1993，365，654)。白细胞介素-8的生物活性是通过与CXCR1和CXCR2受体的相互作用介导的，CXCR1和CXCR2受体属于7TM-GPCR家族，其在人PMN表面上表达。两种人受体高度同源(77％氨基酸同一性)，最大的多样性集中在三个区域：N末端(配体结合区域)、第四跨膜结构域和C末端(Lee等人，JBiolChem1992，267：16283)。虽然人CXCR1具有很强的选择性，只与两种趋化因子IL-6和IL-8高亲和力结合，对IL-8具有更高的亲和力(Wolf等人，EurJImmunol1998,28：164)，人CXCR2a是一种更加混杂的受体，除了上述两种之外还结合许多不同的细胞因子和趋化因子，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-5和IL-7(Chapman等人，Pharmacology&Therapeutics121(2009)55)。因此，CXCR2介导许多不同介质的活性。对于这两种受体，在激活后，响应受到C末端特定残基的磷酸化调节，这导致与异源三聚体G-蛋白复合物的结合，其分解成刺激效应分子的亚基，从而引起磷脂酶C的激活，导致产生细胞内信使二酰基甘油和肌醇1,4,5-三磷酸。在CXCL8激活后，CXCR1和CXCR2脱敏，并通过受体的内化而下调(Richardson等人，JBiolChem1998；273：23830；Richardson等人，JImmunol.2003,170：2904；Premont等人，AnnuRevPhysiol2007,69：511)。CXCR1和CXCR2通过两种主要机制进行磷酸化：蛋白激酶C依赖性机制和GRK(GPCR激酶)依赖性机制。例如，CXCR1的C末端尾部磷酸化是某些过程所必需的，例如趋化性和受体内化。已经显示，两种受体CXCR1和CXCR2通过与不同GRK同种型相互作用而与不同的细胞内途径关联。特别地，CXCR1主要与GRK2关联，而CXCR2与GRK6相互作用以负调节受体致敏和运输，从而影响细胞信号传导和血管生成(Raghuwanshi等人，JImmunol2012,189：2824)。在IL-8激活后，在细胞表面CXCR1缓慢内化(60分钟后45％)，但迅速恢复(90分钟后100％)，而CXCR2快速内化(10分钟后95％)，但缓慢恢复(90分钟后35％)(Richardson等人，JImmunol2003,170：2904；Chuntharapai等人，JImmunol1995,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.IL‑8抑制剂用于治疗和/或预防慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS)和良性前列腺增生的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.03 EP 17150176.01.IL-8抑制剂用于治疗和/或预防慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS)和良性前列腺增生的用途。2.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，所述IL-8抑制剂是CXCR1抑制剂、或CXCR1和CXCR2的双重抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的IL-8抑制剂的用途，所述IL-8抑制剂选自小分子、抗体或肽。4.根据权利要求1至3所述的IL-8抑制剂的用途，所述IL-8抑制剂具有式(I)及其药学上可接受的盐，其中，R1是氢；X是OH；R2是氢或直链C1-C4烷基；Y是选自S、O和N的杂原子；Z选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基、卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基。5.根据权利要求1至4所述的IL-8抑制剂的用途，其中所述IL-8抑制剂选自：(R，S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸和(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸，优选其钠盐。6.根据权利要求1至3所述的IL-8抑制剂的用途，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿莱格雷蒂，A·阿拉米尼，M·C·切斯塔，G·比安基尼，L·布兰多利尼，
申请(专利权)人：东佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT