组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂在制备防治腹膜透析后腹膜纤维化的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂在制备防治腹膜透析后腹膜纤维化的药物中的用途。所述的组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂为3‑DZNeP。本发明专利技术使用3‑DZNeP抑制组蛋白甲基转移酶EZH2，可减轻高糖腹膜透析液刺激引起的腹膜病理学改变，改善腹膜功能。本发明专利技术的抑制机制包括抑制纤维化信号通路，抑制炎症信号通路和炎症因子的释放，减少血管新生等。因此，EZH2可成为防治腹膜纤维化的重要靶点，其相关的抑制剂有望成为临床用药用于防治腹膜透析后腹膜纤维化的发生。

Application of Histone Methyltransferase EZH2 Inhibitor in Preventing and Curing Peritoneal Fibrosis after Peritoneal Dialysis

The invention provides the use of histone methyltransferase EZH2 inhibitor in the preparation of drugs for preventing peritoneal fibrosis after peritoneal dialysis. The inhibitor of histone methyltransferase EZH2 is 3_DZNeP. The invention uses 3 DZNeP to inhibit histone methyltransferase EZH2, which can alleviate peritoneal pathological changes caused by high glucose peritoneal dialysate stimulation and improve peritoneal function. The inhibiting mechanism of the invention includes inhibiting fibrosis signaling pathway, inhibiting the release of inflammatory signaling pathway and inflammatory factors, and reducing angiogenesis, etc. Therefore, EZH2 can become an important target for the prevention and treatment of peritoneal fibrosis, and its related inhibitors are expected to become clinical drugs for the prevention and treatment of peritoneal fibrosis after peritoneal dialysis.

【技术实现步骤摘要】
组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂在制备防治腹膜透析后腹膜纤维化的药物中的用途
本专利技术属于药物学领域，涉及组蛋白甲基转移酶EZH2，具体来说是组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂在制备防治腹膜透析后腹膜纤维化的药物中的用途。
技术介绍
终末期肾脏病(endstagerenaldisease,ESRD)是各种肾脏疾病引起的肾脏功能不可逆衰退的终末阶段，患者只能依赖肾替代治疗来维持正常生命需要，属于慢性病范畴。近年来ESRD在全球的发病率逐年提高，而且预后差、年限长、花费高，已成为全球范围内的严重危害人类健康、加重经济负担的公共卫生问题。目前ESRD的肾脏替代治疗方法主要包括肾移植、血液透析和腹膜透析。腹膜透析(peritonealdialysis,PD)是利用腹膜作为半渗透膜的特性，通过重力作用将配制好的透析液规律、定时经导管灌入患者的腹膜腔，由于在腹膜两侧存在溶质的浓度梯度差，高浓度一侧的溶质向低浓度一侧移动(弥散作用)；水分则从低渗一侧向高渗一侧移动(渗透作用)。通过腹腔透析液不断地更换，以达到清除体内代谢产物、毒性物质及纠正水、电解质平衡紊乱的目的。与血液透析相比，腹膜透析具有更接近生理代谢、保护残余肾功能、操作简便、经济的优点，其患者生活质量更优。但长期腹膜透析可引起腹膜纤维化，最终导致超滤衰竭，这严重制约着腹膜透析的长期发展。因此对腹膜纤维化分子机制的研究，对提高终末期肾病患者透析质量具有重要的意义。自1970年以来，连续性非卧床腹膜透析(CAPD)已被公认为有效的肾脏替代治疗手段之一。目前，CAPD已成为全世界终末期肾病患者的主要替代治疗方法。然而持续暴露于生物不相容的腹膜透析液(PDF)中，会导致腹膜的功能和组织病理学改变，包括高糖、高渗透压、低pH值、葡萄糖降解产物、晚期糖基化产物等因素。腹膜纤维化是腹膜透析期间慢性腹膜损伤的主要病变，会降低腹膜透析的超滤容量，恶化患者预后水平，从而限制了CAPD在临床上的应用价值。腹膜纤维化的发生和发展有多种调控机制，如上皮细胞向间充质细胞转分化(EMT)、细胞外基质(ECM)蓄积、促纤维化信号通路激活、炎症、血管生成等。最近研究发现，表观遗传修饰也参与了腹膜纤维化的发生和发展。因此，如何有效地防治透析相关性腹膜纤维化的发生，是目前急需解决的一个问题。EMT是指从极性的上皮细胞向能够在细胞基质之间自由移动的活性间充质细胞转化的过程。EMT是一个复杂的动态过程，其演化过程包括细胞间的连接破坏、细胞骨架重建、细胞极性消失、以及细胞侵袭性四个特征。TGF-β1是一个公认的纤维化因子，能促进成纤维细胞聚集，增加纤维蛋白，抑制胶原纤维降解。此外，TGF-β1介导的腹膜间皮细胞EMT在腹膜纤维化的发病机制中同样起着关键性的作用。腹膜间皮细胞的EMT现象是由YanezMo教授在2003年首次提出的，随后的研究证实腹膜间皮细胞EMT现象是腹膜纤维化的起始和可逆环节。Del-PeSo等研究团队在2年间对35例持续的腹膜透析患者进行了跟踪调查，结果发现，46％的CAPD患者出现了腹膜纤维化，17％的患者提示有原位EMT现象，并随着透析时间的延迟，所有出现EMT的患者都能在腹膜组织中发现肌成纤维细胞的存在。因此，在绝大多数腹膜透析患者中，生物不相容和高糖PDF与腹膜纤维化密切相关，而腹膜间皮细胞的EMT现象是腹膜病变中最常见的形态学改变之一。学者认为TGF-β是腹膜纤维化发生发展的关键因素，而TGF-β/SMAD信号通路介导的细胞内信号转导参与纤维化的整个过程。表皮生长因子受体(EGFR)是一类受体蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)，属于酪氨酸激酶活性的跨膜受体胞内部分。EGFR作为一条重要的促纤维化信号通路，研究已证实EGFR介导了腹膜纤维化和肾纤维化的进展。Notch信号通路在无脊椎动物到哺乳动物中广泛表达，在调节细胞生长和分化、重塑组织和维持细胞稳态中起着重要作用。据报道Notch信号通路能促进系膜细胞发生EMT，这是Notch在慢性纤维化疾病中的直接调节作用。此外，Notch还可通过其他信号通路的激活从而间接调节EMT现象，例如TGF-β、NF-κB和β-catenin等信号通路。NF-κB和JAK/STAT是与腹膜纤维化相关的两条主要的炎症信号通路，并介导产生多种促炎性细胞因子/趋化因子，包括白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)。巨噬细胞介导的纤维化机制包括TGF-β和结缔组织生长因子(CTGF)的刺激、基质金属蛋白酶(MMPs)的产生、肌成纤维细胞的活化以及ECM的积聚。此外，巨噬细胞还可以产生多种促纤维化介质并修复炎症细胞的募集。血管增生是腹膜纤维化的形态学特征之一，与腹膜纤维化和腹膜超滤衰竭有关。血管内皮生长因子(VEGF)作为血管增生的重要细胞因子，具有促进血管内皮细胞增殖、促进新生血管形成、增加血管通透性、维持血管内皮细胞正常状态和完整性的能力。腹膜透析液中的高糖、葡萄糖降解产物和晚期糖基化产物可上调VEGF的表达并诱导新生血管形成。表观遗传(epigenetics)指所有不通过DNA序列改变就能影响基因表达(从而决定细胞乃至个体表型)的、可遗传的(即可伴随细胞分裂传递下去)调控方式，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、miRNA、朊病毒等。组蛋白修饰(histonemodifications)是表观遗传修饰的一种重要方式，具有特殊的生理生化功能。组蛋白上面的很多氨基酸可以通过各种翻译后的可逆的共价键修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等，形成理论上数目繁多的特定的“组蛋白密码”来构建“开放”或“关闭”的局部染色质结构，或是决定何种蛋白结合到特定DNA区域，从而调节多种DNA功能，包括转录、复制以及损伤修复。近年来的研究表明，polycombgroup(PcG)蛋白的异常表达与人类恶性肿瘤的发生密切相关，主要由polycombrepressivecomplex1(PRC1)蛋白复合物和PRC2蛋白复合物。Zeste基因增强子同源物2(enhancerofzestehomolog2，EZH2)是PRC2复合物的催化活性亚单位，与果蝇基因同源，是PcG基因家族的核心成员，定位于人染色体7q35位置上，是通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27m3)从而抑制基因表达。多种恶性肿瘤中EZH2呈高表达，如淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、胃癌等。EZH2与肿瘤的转移、不良预后有关。这使其可能成为一个重要的早期诊断、评判预后的分子指标，更有可能成为肿瘤的靶向治疗的新靶点。
技术实现思路
针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂在制备防治腹膜透析后腹膜纤维化的药物中的用途，所述的这种组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂在制备防治腹膜透析后腹膜纤维化的药物中的用途要解决现有技术中没有有效的药物用于治疗长时间腹膜透析后腹膜纤维化的技术问题。本专利技术提供了组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂在制备防治腹膜透析后腹膜纤维化的药物中的用途。进一步的，所述的组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂为3-DZNeP。3-DZNeP(3-Deazaneplanocin本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂在制备防治腹膜透析后腹膜纤维化的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2019.03.01 CN 20191015420581.组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘娜，施映枫，庄守纲，
申请(专利权)人：上海市东方医院同济大学附属东方医院，
类型：发明
国别省市：上海,31