由吡唑并吡啶酮类化合物构成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的增效体系制造技术

本发明专利技术提供了一种由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，该组合体系在极少的添加量时就能通过协同作用而增强Biebersteinia multifida DC提取物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。

Synergistic system of acetylcholinesterase inhibitors consisting of pyrazolium pyridinones

The present invention provides a combination system consisting of a first pyrazolpyridone derivative and a second pyrazolpyridone derivative, which can enhance the inhibition of Biebersteinia multifida DC extract on acetylcholinesterase by synergistic action at a very small amount of addition.

【技术实现步骤摘要】
由吡唑并吡啶酮类化合物构成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的增效体系
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种能通过三组分协同作用而增强BiebersteiniamultifidaDC提取物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性的组合体系。
技术介绍
随着全球人口的急剧老龄化，神经退变性疾病已成为一个严重的问题，其中阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)已经成为人类晚年精神衰竭的最普遍的形式。AD是一种神经退变性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。尽管其发病机制还没有完全阐明，但研究表明，AD患者脑中低的乙酰胆碱水平、β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的异常增加与沉积以及氧化损伤等在AD的发病机制中起着重要的作用。目前AD主要具有3种特征性的病理表现:神经传递基质乙酰胆碱水平的降低、患者大脑小半鞘翅中β-淀粉样蛋白增加和Tau蛋白(含量最高的微管相关蛋白)的过度磷酸化。人们还在为探索AD的病因做着更多、更新的研究。目前治疗AD以乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)为主，如利斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galanthamine)和石杉碱甲(huperzine-A)等。但是已经开发的这些药物无法完全满足临床的需求，需要进一步开发高效低毒的药物来满足社会的需要。植物是乙酰胆碱酯酶抑制剂的来源之一，比如豆豉、秦艽花等植物的提取物对乙酰胆碱均有一定的抑制活性。本专利技术人的前期研究发现，产自伊朗的BiebersteiniamultifidaDC根茎的正己烷提取物对乙酰胆碱酯酶也具有中度的抑制作用(最大抑制率～40％)，因此通过寻找适当的增效体系增强该植物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，将有助于为乙酰胆碱酯酶相关疾病的患者提供多一种治疗选择。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，该组合体系在极少的添加量时就能通过协同作用而增强BiebersteiniamultifidaDC提取物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。为了实现上述目的，本专利技术一方面提供了一种由互不相同且摩尔比在0.01～100之间的第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，其特征在于，所述第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物是选自如下所示化合物1～11中的一种或其药学上可接受的盐：本专利技术所述的第一吡唑并吡啶酮类化合物与第二吡唑并吡啶酮类化合物均是见诸于现有技术记载的化合物，具体的，如上所述的化合物1～化合物6见诸于RSCAdv.2015，5，35586的记载中，化合物7、8见诸于CN106220624B的记载中；化合物9见诸于中国测试，2017第43卷第3期的记载，化合物5～化合物10见诸于《中国医药工业杂志》，2014，45(4)的记载中；化合物10～化合物11见诸于US20180118737A1的记载中。根据与所述提取物联合作用时的CI，本专利技术所述的组合体系优选以下组合体系中的一种：化合物5与化合物9以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物10以75的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物7以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物10以1的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物6与化合物11以75的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物5以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以1的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物2以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物11以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物4以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物2以25的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物7以100的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物9以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物5以50的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系，化合物7与化合物8以0.50的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物10以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物8以75的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物8以100的摩尔比构成的组合体系，化合物6与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物9与化合物11以100的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物3以0.50的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物7以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物4以1的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物10以25的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物3以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物9以1的摩尔比构成的组合体系，化合物9与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物7与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物6以25的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物4以1的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物2以100的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物9以50的摩尔比构成的组合体系，化合物6与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，化合物6与化合物7以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物6与化合物11以100的摩尔比构成的组合体系。更优选的，本专利技术所述的组合体系是选自以下组合体系中的一种：化合物5与化合物9以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物10以75的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物7以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物10以1的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物6与化合物11以75的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物5以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以1的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物2以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物11以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物4以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物2以25的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物7以100的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物9以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物5以50的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由互不相同且摩尔比在0.01～100之间的第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，其特征在于，所述第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物是选自如下所示化合物1～11中的一种或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.由互不相同且摩尔比在0.01～100之间的第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，其特征在于，所述第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物是选自如下所示化合物1～11中的一种或其药学上可接受的盐：2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的组合体系以选自如下所述组合体系中的一种：化合物5与化合物9以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物10以75的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物7以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物10以1的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物6与化合物11以75的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物5以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以1的摩尔比构成的组合体系，化合物10与化合物11以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物2以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物11以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物4以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物2以25的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物7以100的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物9以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物5以50的摩尔比构成的组合体系，化合物8与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系，化合物7与化合物8以0.50的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物10以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物8以75的摩尔比构成的组合体系，化合物3与化合物8以100的摩尔比构成的组合体系，化合物6与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，化合物9与化合物11以100的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物3以0.50的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物7以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物4以1的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物10以25的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物3以0.25的摩尔比构成的组合体系，化合物5与化合物9以1的摩尔比构成的组合体系，化合物9与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，化合物7与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系，化合物4与化合物6以25的摩尔比构成的组合体系，化合物2与化合物4以1的摩尔比构成的组合体系，化合物1与化合物2以100的摩尔比构成的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：向飞，阿伐丁特·H，穆沙贝罕·L，
申请(专利权)人：黄泳华，
类型：发明
国别省市：广东,44