作为DYRK1抑制剂的苯并噻唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为DYRK1A和/或DYRK1B抑制剂的式(I)化合物，以及它在治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)、代谢紊乱如代谢综合征或糖尿病和癌症中的用途。

Benzothiazole Derivatives as Inhibitors of DYRK1

The present invention relates to formula (I) compounds as inhibitors of DYRK1A and/or DYRK1B and their applications in the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD), metabolic disorders such as metabolic syndrome or diabetes and cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为DYRK1抑制剂的苯并噻唑衍生物
本专利技术涉及新型DYRK1A(双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化-调节激酶1A)抑制剂，以及其在治疗神经变性疾病特别是阿尔茨海默病(AD)和帕金森氏病(PD)，以及治疗糖尿病(DM)中的用途。
技术介绍
AD是痴呆的最常见形式，并且不存在可以阻止疾病进展，更不用说逆转疾病进展的治疗方法。AD的记忆和其它心理健康影响是众所周知的，但这种疾病也是一种杀手；由于身体功能逐渐丧失，诊断后的平均预期寿命约为7年。这是一种常见的退行性疾病，通常影响65岁以上的人群，并且随着预期寿命的持续增加和受AD影响的人数增加，它被认为对护理者、卫生服务和整个社会造成了沉重的负担。AD的特征在于大脑皮层和一些皮质下区域中神经元和突触的丧失。在AD患者的大脑中观察到淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。淀粉样斑块形成于神经元外部，由称为β-淀粉样蛋白(Aβ)的三十九至四十三个氨基酸的肽组成，这些是淀粉样蛋白前体蛋白的片段，一种穿透神经元膜的跨膜蛋白，对神经元生长、存活和修复至关重要。神经原纤维缠结是微管相关蛋白tau(MAPT，也称为tau)的聚集体，其已经在神经元中过度磷酸化并积累。在健康的神经元中，tau用于稳定神经元细胞骨架的微管。某些病症的特征在于这些tau缠结的增加，并且这组病症被称为tau病。Tau病包括PD(下面进一步详细讨论)，Pick病和进行性核上性麻痹，以及AD。尽管在AD症状出现之前几十年可见淀粉样斑块的增加，但是在看到tau蛋白明显增加之后，通常会观察到AD的症状。虽然人们普遍认为这两种蛋白质在AD中起作用，但病理机制和因果事件尚不清楚。据推测，淀粉样斑块的形成引起AD，但成功减少斑块形成的疗法并未显著改善痴呆症等症状。AD目前的药物治疗效果有限。乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林和多奈哌齐用于降低乙酰胆碱在脑中分解的速率，以抵消与AD相关的胆碱能神经元活性的降低。这些疗法已显示出一些益处，至少在轻度至中度AD中。已显示NMDA受体拮抗剂美金刚在治疗中度至重度AD中具有非常适度的功效。淀粉样斑块是AD研究的焦点，并且已经提出许多化合物作为这些斑块的粘合剂并且用于成像技术，例如在US8,163,928中。据推测，与斑块的结合可能提供治疗潜力，但这尚未得到证实。PD是中枢神经系统的长期病症，主要影响运动系统。该疾病的运动症状是由黑质细胞死亡引起的。这导致这些区域中的多巴胺不足。这种细胞死亡的原因是蛋白质积聚在神经元中的路易体中。PD无法治愈。初始治疗通常使用左旋多巴，一旦左旋多巴变得不太有效，就使用多巴胺激动剂。当疾病进展并且神经元继续丢失时，这些药物变得不那么有效，同时它们产生以非自愿扭动运动为特征的并发症。2013年，PD出现在五千三百万人口中，导致全球约103000人死亡。PD通常发生在60岁以上的人群中，其中约1％受到影响。诊断后的平均预期寿命为7至14年。parkin是第一个引起常染色体隐性遗传性家族性PD的已知基因。parkin中的纯合突变是早发性常染色体隐性幼年型帕金森病的原因，其杂合突变是迟发性散发性PD的原因。parkin功能的丧失将导致底物降解的损害并且预期诱导多巴胺能细胞死亡。糖尿病(DM)是一组代谢性疾病，其中长期存在高血糖水平。高血糖的症状包括尿频、口渴增加和饥饿感增加。如果不及时治疗，糖尿病会引起许多并发症。急性并发症可包括糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷或死亡。严重的长期并发症包括心脏病，中风，慢性肾功能衰竭，足部溃疡和眼睛受损。长期DM有两种主要类型，即1型DM和2型DM。1型DM是胰腺无法产生足够胰岛素的结果。相反，2型DM开始于胰岛素抵抗，这是细胞无法正常应响应于胰岛素的情况。随着疾病的进展，也可能出现胰岛素的缺乏。2型DM的主要原因是体重过重和运动量不足。1型DM必须用胰岛素注射治疗，而2型DM可用含或不含胰岛素的药物治疗。所有形式的DM都与胰腺β细胞量的减少有关。1型DM患者的β细胞量明显减少，导致胰岛素不足和高血糖。在2型DM中，胰岛素抵抗导致β细胞的代偿性扩增和血浆胰岛素水平升高。然而，随着β细胞质量减少，弗兰克DM随着时间的推移而发展。值得注意的是，在2型DM的全基因组关联研究中鉴定的大多数基因是β细胞量和/或β细胞功能的调节剂。最后，β细胞量和胰岛素分泌不足也会引起年轻和妊娠期糖尿病的成熟发病。因此，增加功能性胰腺β-细胞量的方法可以改善治疗多种形式糖尿病的治疗选择。截至2015年，估计全球有4.15亿人患有糖尿病，其中2型DM占约90％。这占成年人口的8.3％，女性和男性的比例相同。截至2014年，趋势表明利率将继续上升。糖尿病至少使一个人早逝的风险增加一倍。从2012年到2015年，每年约有150万至500万人死于糖尿病。2014年糖尿病的全球经济成本估计为6120亿美元。β细胞复制维持成年小鼠和人的功能性β细胞量，并且一些研究显示在多种遗传或药理学干预后原代β细胞中的增殖。虽然大量激素，小分子，生长因子和营养素能够诱导初级啮齿动物β细胞复制，但只有有害物质已被证明可刺激成人原代人β细胞增殖的增加。毫无疑问，在治疗AD，PD和其它神经退行性疾病方面，无论是减缓或阻止疾病进展，改善症状或延迟发病，都迫切需要进一步的治疗选择；目前临床医生可用的工具完全不合适。类似地，在DM的治疗中需要进一步的治疗选择，以便为患者提供更充分的血糖控制，从而可以减少长期并发症。本专利技术人开发了作为DYRK1A抑制剂的化合物，DYRK1A是一种被认为在新生儿和生命早期阶段很重要的激酶。DYRK1A是一种激酶，其过度活性最近与AD和其它tau蛋白病，PD和DM的发病机理有关。DYRK1A基因在患有唐氏综合症(DS)的患者中一式三份复制，患者本身更容易患AD；50％至70％的DS患者在60岁时患上痴呆，几乎所有DS患者都有30岁以上的淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。DYRK1A被认为通过增加淀粉样蛋白斑块形成和增加细胞内tau蛋白质缠结在AD的发展中起作用。研究已经确定DYRK1A是tau蛋白多重磷酸化的引发激酶，AD患者大脑的研究显示受tau缠结影响的神经元中DYRK1A的表达增加(Smith等人，ACSChem.Neurosci.(2012)3，第857-72页)。还发现DYRK1A直接磷酸化由Ser-131处的parkin编码的蛋白质，因此它抑制该基因的神经保护功能(Im&Chung，J.Neurochem.(2015)134，第756-68页)。此外，已经发现抑制DYRK1A在体外和体内刺激啮齿动物和人β细胞的增殖(Shen等人，Nat.Commun.(2015)6，ArticleNumber：8372)。还有一种DYRK激酶，DYRK1B(也称为Minibrain相关激酶-MIRK)，它与DYRK1A高度相关，在氨基酸水平上具有85％的同一性。由本专利技术人开发的许多DYRK1A抑制剂也是DYRK1B的抑制剂，并且在某些情况下，这种双重活性是优选的。本专利技术化合物将抑制DYRK1A和DYRK1B中的一种或两种。DYRK1B涉及癌症和代谢紊乱，包括代谢综合征(以及神经退行性疾病)，因此开辟了本专利技术化合物的进一步治疗应用。Smith等人(同上)提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或互变异构体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.12 GB 1617339.51.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或互变异构体，其中，R1选自由氟、OR2基团、CONHR3基团、CH2C(O)NHR3和-C≡CR2组成的组；R2是氢或C1-3烷基；R3是氢或C1-3烷基；且R1a是H；或者R1和R1a一起形成5或6元未取代的环，任选地含有选自N、O或S的杂原子；X是五元或六元芳族杂环基团，在所述环中含有一个或两个氮原子，并且被第一取代基R4和任选地第二取代基R5取代，其中R4和R5如果存在的话与所述杂环基团中的碳原子相连；R4和R5可以相同或不同，各自为式(II)所示的基团，V-W-Y-Z(II)其中，共价键V-W、W-Y和Y-Z是单键、双键或三键；V表示C、N或F，如果V是C，则所述C可被O、OH、F、F2或F3取代，并且如果V是N，则所述N可被C1-3烷基取代；W表示C、N、O、S或不存在，如果W是C，则所述C可被O、OH、CH3、F、F2或F3取代，如果W是N，则所述N可被C1-3烷基取代，并且如果W是S，则所述S被O或(O)2取代、优选被(O)2取代；或者W表示5或6元碳环基团，或具有至少一个环N原子并且任选地在所述环中还有选自N、O和S的其它杂原子的5或6元杂环基团，其中W可任选地被一个或两个卤素原子取代；Y表示C、N、O、S或不存在，如果Y是C，则所述C可被O、OH、CH3、F、F2或F3取代；或者Y表示5或6元碳环基团，或在所述环中含有1或2个氮原子的5或6元杂环基团，并且任选地被一个或两个基团取代，其可以相同或不同，选自OH、NH2、NH(CO)CH3、CH2NH2、CH2NHC1-3烷基和CH2N(C1-3烷基)2；Z表示C、N、O或不存在，如果Z为C，则所述C可被O、OH、NH2或CH3取代，如果Z是N，则所述N可被C(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基或CHR4aCOOH取代，其中R4a选自H、CH3、CH(CH3)2、CH2OH或CH(OH)CH3，如果Z是O，则所述O可被C1-4烷基取代；其中如果R4中不存在W、Y和Z且R5也不存在，则V不是未取代的N或C；其中R5如果存在的话包含六个或更少的非氢原子，但所述化合物不包括以下化合物：2.根据权利要求1所述的化合物，其是式(III)，或式(IV)，或式(V)，其中，X如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，X在所述环中含有一个氮原子。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，X是六元环基团。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述六元环基团具...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·S·斯文森，W·索伦森，R·A·波特，
申请(专利权)人：药物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威,NO