经二环杂芳基取代的化合物制造技术

公开了式(I)至(IV)的化合物[此处插入化学结构式]，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。还公开了使用此类化合物作为PAR4抑制剂的方法以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于抑制或预防血小板聚集，并且可用于治疗血栓栓塞性障碍或对血栓栓塞性障碍进行一级预防。

Compounds Substituted by Dicyclic Heteroaryl Groups

Compounds of formulas (I) to (IV) are disclosed [insert chemical structures here], or their stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvents or prodrugs. Methods for using such compounds as PAR4 inhibitors and pharmaceutical compositions containing such compounds are also disclosed. These compounds can be used to inhibit or prevent platelet aggregation, and can be used to treat thromboembolic disorders or primary prevention of thromboembolic disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经二环杂芳基取代的化合物相关申请根据35U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2016年7月14日提交的美国临时专利申请号62/362,071的优先权，将该美国临时专利申请以其全文并入本文。
本专利技术总体上涉及可用作血小板聚集抑制剂的经二环杂芳基取代的化合物。本文提供了经二环杂芳基取代的化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用的方法。本专利技术进一步涉及含有至少一种根据本专利技术的化合物的药物组合物，该药物组合物可用于预防或治疗血栓栓塞性障碍。专利技术背景尽管可获得抗凝血剂如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成五糖、以及抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷但是血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死亡原因。目前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分功效(在20％至30％范围内的相对心血管风险降低)。因此，发现和开发安全且有效的口服或肠胃外抗血栓药物用于预防和治疗大范围的血栓栓塞性障碍仍然是一个重要的目标。α-凝血酶是血小板聚集和脱颗粒最有效的已知激活剂。血小板的激活与动脉粥样血栓形成性血管闭塞有因果关系。凝血酶通过切割G蛋白偶联受体(被称为蛋白酶激活受体(PAR))来激活血小板。PAR提供了在N末端细胞外结构域中存在的它们自己的隐蔽性配体，该配体通过蛋白水解切割而未被掩蔽，随后与受体分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机制(tetheredligandmechanism)；Coughlin,S.R.,Nature,407:258--264(2000))。在蛋白水解激活后模拟新形成N末端的序列的合成肽可以诱导信号传导而不依赖受体切割。血小板是动脉粥样血栓形成性事件的关键参与者。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常被称为PAR1和PAR4。已经广泛地研究了PAR1的抑制剂，并且包括沃拉帕沙(vorapaxar)和阿托帕沙(atopaxar)在内的几种化合物已进入晚期临床试验阶段。最近，在ACS患者的TRACERIII期试验中，沃拉帕沙没有显著降低心血管事件，但是显著增加了大出血的风险(Tricoci,P.等人,N.Eng.J.Med.,366(1):20-33(2012))。因此，仍然需要发现功效增加且出血副作用降低的新的抗血小板剂。关于PAR4抑制剂的临床前研究有几个早期报道。Lee,F-Y.等人,“Synthesisof1-Benzyl-3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)indazoleAnaloguesasNovelAntiplateletAgents”,J.Med.Chem.,44(22):3746-3749(2001)在摘要中披露了该化合物“被发现是蛋白酶激活受体4型(PAR4)依赖性血小板激活的一种具选择性且有效的抑制剂。”在Wu,C-C.等人,“SelectiveInhibitionofProtease-activatedReceptor4-dependentPlateletActivationbyYD-3”,Thromb.Haemost.,87:1026-1033(2002)中化合物58也称为YD-3。还参见Chen,H.S.等人,“Synthesisandantiplateletactivityofethyl4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate(YD-3)derivatives”,Bioorg.Med.Chem.,16:1262-1278(2008)。EP1166785A1和EP0667345披露了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。PCT公开物WO2013/163279、WO2013/163244、和WO2013/163241披露了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4拮抗剂。仍然需要可用作血小板聚集的抑制剂的化合物。申请人已发现具有PAR4抑制剂活性的有效化合物。提供这些化合物可用作具有对其可药性重要的所需效力、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。专利技术概述已经发现，根据本专利技术的经二环杂芳基取代的化合物是PAR4拮抗剂，其在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集。本专利技术提供了式(I)至(IV)的化合物或其盐、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中各个部分如本文所定义。因此，本专利技术提供了作为PAR4拮抗剂并且可用作血小板聚集的选择性抑制剂的经二环杂芳基取代的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的过程和中间体。本专利技术还提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供了用于治疗或预防血栓栓塞性障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供了用于在疗法中使用的本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术还提供了本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备用于治疗或预防血栓栓塞性障碍的药物的用途。从下面的详细描述和权利要求书中，本专利技术的其他特征和优点将变得清楚。专利技术详述本专利技术的第一方面提供了至少一种式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物：或其盐；其中：R1是F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)nO(苯基)、-(CH2)nNRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6羟基烷基)、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、C1-3烷硫基、或C1-3氟烷硫基；R2在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3氟烷硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH(CH2CH2O(C1-3烷基))、-C(O)NRbRb、-C(O)(哌啶基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)至(IV)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.14 US 62/362,0711.一种式(I)至(IV)的化合物：其立体异构体或盐；其中：R1是F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)nO(苯基)、-(CH2)nNRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6羟基烷基)、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、C1-3烷硫基、或C1-3氟烷硫基；R2在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3氟烷硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH(CH2CH2O(C1-3烷基))、-C(O)NRbRb、-C(O)(哌啶基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、或选自苯基、5元至6元杂芳基、和5元至7元杂环基的环状基团，其中所述环状基团被零至5个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、环丙基、和-CN；R3是：和R4是H、F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、环丙基、或-CN；环B与它所附接的两个碳原子一起是3元至7元环烷基、或者具有1个氮、氧或硫原子的5元至7元杂环，其中该环烷基和该杂环被0-4个Rd取代；R5是H、或C(O)NRaR6；R6是H、C1-4烷基、苯基、或含有1至3个氮原子和0-1个氧或硫原子的5元或6元杂芳基，该苯基或该杂芳基被0-2个R7取代；R7是CN、羟基、NRaRa、卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4-羟基烷基、C1-4-羟基氟烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRc、S(O)2NRaRc、和S(O)2Ra、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-O-C1-4-羟基烷基、-O-C1-4-氨基烷基、-O-C1-4-羟基氟烷基、O-C1-4氟烷基、O-PO3-2、-C1-4烷基-O-PO3-2、-C1-4氟烷基-O-PO3-2、-O-C1-4烷基-O-PO3-2、-O-C1-4氟烷基-O-PO3-2、-N(Ra)-C1-4羟基烷基、或-N(Ra)-C1-4羟基氟烷基；R8是H、F、Cl、或CH3；R9是H、CN、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、环丙基、或卤素；Ra是H、C1-4烷基、或C1-4氟烷基；两个Rb与它们所附接的氮原子一起形成具有1个至2个氮原子和0-1个氧或硫原子的4元至7元杂环；Rc是H、C1-4烷基、或C1-4羟基烷基；Rd是F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、环丙基、-CN、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRc、S(O)2NRaRc、或S(O)2Ra；并且n是1至3。2.权利要求1的化合物、其立体异构体或盐，其中R1是甲基、甲氧基、乙氧基、OCHF2、或-CH2OCH3；R2是F、Cl、CN、甲基、羟基甲基、甲氧基、或二氟甲基；R3是R4是H或F...

【专利技术属性】
技术研发人员：付庆红，张晓军，E·S·普里斯特利，O·S·哈尔彭，S·K·列兹尼克，J·M·里希特，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US