一种罗氟司特的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种罗氟司特的制备方法，包括如下步骤：4‑(二氟甲氧基)苯甲酸经酰氯化反应得到4‑(二氟甲氧基)苯甲酰氯；再与3,5‑二氯‑4‑氨基吡啶经酰胺化反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酰胺；接着经Vismeier反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)‑3‑甲酰基苯甲酰；再经Baeyer‑villiger‑水解反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)‑3‑羟基苯甲酰；然后与溴甲基环丙烷醚化得到罗氟司特。本发明专利技术起始原料廉价易得，反应条件温和可控，合成路线绿色环保，收率高，制备得到的罗氟司特纯度好。

【技术实现步骤摘要】
一种罗氟司特的制备方法
本专利技术涉及化学物质制备
，尤其涉及一种罗氟司特的制备方法。
技术介绍
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以气流受限为特征的可预防和治疗的疾病，COPD是我国乃至全球重要的呼吸系统疾病，其患病率、住院率、致残率及死亡率高，已成为一个重要的社会问题。据统计，全世界每年有274万人死于COPD，每年受其困扰的人多达6亿。WTO数据和流行病学数据显示，COPD的患病率和死亡率有逐年增加的趋势，到2020年COPD将居世界疾病经济负担的第5位，成为全球第三大致死疾病。COPD的临床用药众多，但主要是以缓解气流受限为主，包括支气管扩张剂(异丙托溴铵、多索茶碱等)、糖皮质激素(吸入性丙酸倍氯米松)、祛痰药(盐酸氨溴索)等。由于或多或少的不良反应，所以COPD新药的研发显得至关重要。罗氟司特(Roflumilast)是由ForestLab的子公司ForestPharmaceuticals生产上市的磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，商品名为Daxas。2011年2月28日，Roflumilast经美国FDA批准上市，用于慢性阻塞性肺炎(COPD)的治疗。根据公开的文献报道，根据不同的起始原料，其合成的路线主要有以下几条：路线一，中国专利CN101490004A以3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，经两步烷基化反应、氧化反应得到3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，再酰氯化、酰胺化得到罗氟司特，其合成路线如下：该路线在烷基化反应的第一步因选择性的问题可以在两个不同的羟基上或者同时引入二氟甲氧基，因纯化困难、收率低而不能广泛的应用于工业化生产。路线二，世界专利WO2005026095以3.4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料经两步烷基化反应3-环丙基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯、再经水解反应、酰氯化、酰胺化得到罗氟司特，其合成路线如下：该路线同样存在第一步烷基化反应的选择性问题，因而不能广泛的应用于工业化生产。路线三，中国专利CN102093194以3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经二氟甲醚化、硝基还原、重氮化水解、再次烷基化、水解得到罗氟司特关键中间体，其合成路线如下：该路线因路线较长，重氮化不易控制且容易生成杂质，总收率低等缺陷不适于工业化生产。路线四，世界专利WO2004033430A2以邻苯二酚(儿茶酚)为起始原料，经羟丙甲基化、溴代、二氟甲醚化、在醋酸钯和三苯基膦的催化作用下与一氧化碳反应得到酸，再经酰氯化和酰胺化得到罗氟司，其合成路线如下：该路线第一步烷基化反应有选择性问题，需要进行多次蒸馏，溴代反应需要在超低温条件下反应，工业化带来不便，引入羧基使用了钯催化和毒性气体一氧化碳的反应，虽然起始原料价廉，但因这一系列缺陷使得该路线难以实现工业化。路线五中国专利CN102351787以对羟基苯甲腈为起始原料，经羟基二氟甲醚化、硝化、还原、重氮化水解、羟丙甲基化、水解成酰胺、再与3,4,5-三氯吡啶缩合酰胺化得到罗氟司特，其合成路线如下：该路线较长，同样经历了重氮化反应使得反应难以控制，不适合工业化生产。路线六，中国专利CN102336704B以异香兰素为起始原料，经羟丙甲基化、脱甲基化、二氟甲基醚化、氧化、酰氯化、缩合得到罗氟司特，其合成路线如下：该路线虽然使原料避免了羟基的选择性问题，但是脱甲基过程中使用了硫醇类化合物，该化合物异味较大不利于环保和工业化操作，因此该路线难以实现工业化。路线七，文献Synthesis,2012,44:3598-3602.以3-羟基-4-碘代苯甲酸为起始原料，依次进行酯化、羟丙甲基化、羟基取代碘、酯化、二氟甲基醚化、水解、酰胺化得到罗氟司特，其合成路线如下：该路线虽解决了选择性的问题，但由于起始原料价格昂贵，反应路线较长而难以实现工业化。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种罗氟司特的制备方法，本专利技术起始原料廉价易得，反应条件温和可控，合成路线绿色环保，收率高，制备得到的罗氟司特纯度好。本专利技术提出的一种罗氟司特的制备方法，包括如下步骤：4-(二氟甲氧基)苯甲酸经酰氯化反应得到4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯；再与3,5-二氯-4-氨基吡啶经酰胺化反应得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；接着经Vismeier反应得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-3-甲酰基苯甲酰；再经Baeyer-villiger-水解反应得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酰；然后与溴甲基环丙烷醚化得到罗氟司特。上述酰氯化反应是指将含酰基的物质(如羧基、酸酐等)与含活泼氯的酰氯化试剂(如亚硫酰氯等)反应，生成含酰氯基团物质的过程。优选地，在酰氯化过程中，酰氯化试剂为碳酸三氯甲基酯。优选地，在酰氯化过程中，4-(二氟甲氧基)苯甲酸与酰氯化试剂在碱性催化剂作用下反应得到4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯。上述酰胺化反应指的是胺基上氮的酰基化，胺基化合物与相应的酰氯、酸酐、羧酸缩合得到酰胺的过程，属于酰化反应的一种。优选地，在酰胺化过程中，4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯与3,5-二氯-4-氨基吡啶在碱性物质作用下反应得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。上述Baeyer-villiger-水解反应中，Baeyer-villiger反应是指酮类化合物用过酸氧化可在羰基旁边插入一个氧原子生成相应酯的反应；水解反应为生成的酯经水解生成相应羟基化合物的反应。优选地，在Baeyer-villiger-水解反应过程中，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-3-甲酰基苯甲酰经氧化剂氧化后，再水解得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酰。优选地，醚化需在催化剂作用下进行。优选地，在酰氯化过程中，碱性催化剂为咪唑、三乙胺、二乙胺、吡啶、二(异丙基)乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。优选地，在酰氯化过程中，碱性催化剂为三乙胺。优选地，酰氯化反应的温度为20-110℃。优选地，酰氯化反应的温度可以为25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或105℃。优选地，酰氯化反应的温度为90℃。优选地，酰氯化反应的时间为6-7h。优选地，酰氯化反应的时间可以为6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8或6.9h。优选地，酰氯化反应的溶剂为甲苯。优选地，在酰胺化过程中，碱性物质为强碱性物质。优选地，在酰胺化过程中，碱性物质为正丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。优选地，在酰胺化过程中，碱性物质为叔丁醇钾。优选地，酰胺化反应的温度为室温。优选地，酰胺化反应的时间为2-3h。上述Vismeier反应是指芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类的反应。这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方法。N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。优选地，Vismeier反应的温度为0-100℃。优选地，Vismeier反应的温度可以为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种罗氟司特的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：4‑(二氟甲氧基)苯甲酸经酰氯化反应得到4‑(二氟甲氧基)苯甲酰氯；再与3,5‑二氯‑4‑氨基吡啶经酰胺化反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酰胺；接着经Vismeier反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)‑3‑甲酰基苯甲酰；再经Baeyer‑villiger‑水解反应得到N‑(3,5‑二氯‑4‑吡啶基)‑4‑(二氟甲氧基)‑3‑羟基苯甲酰；然后与溴甲基环丙烷醚化得到罗氟司特。

【技术特征摘要】
1.一种罗氟司特的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：4-(二氟甲氧基)苯甲酸经酰氯化反应得到4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯；再与3,5-二氯-4-氨基吡啶经酰胺化反应得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；接着经Vismeier反应得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-3-甲酰基苯甲酰；再经Baeyer-villiger-水解反应得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酰；然后与溴甲基环丙烷醚化得到罗氟司特。2.根据权利要求1所述罗氟司特的制备方法，其特征在于，在酰氯化过程中，酰氯化试剂为碳酸三氯甲基酯。3.根据权利要求1或2所述罗氟司特的制备方法，其特征在于，在酰氯化过程中，4-(二氟甲氧基)苯甲酸与酰氯化试剂在碱性催化剂作用下反应得到4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯。4.根据权利要求1-3任一项所述罗氟司特的制备方法，其特征在于，在酰胺化过程中，4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯与3,5-二氯-4-氨基吡啶在碱性物质作用下反应得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。5.根据权利要求1-4任一项所述罗氟司特的制备方法，其特征在于，在Baeyer-villiger-水解反应过程中，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-3-甲酰基苯甲酰经氧化剂氧化后，再水解得到N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄欢，黄庆国，李凯，黄庆云，
申请(专利权)人：安徽省庆云医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34