酰胺类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，提供式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药及其在制备治疗神经性疾病的药物中的用途，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物和阿尔兹海默症。

Amide Derivatives and Their Applications

The present invention belongs to the field of pharmacochemistry. The compounds shown in formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, or their precursors, and their applications in the preparation of medicines for the treatment of neurological diseases are selected from epilepsy, convulsions, neuropathic pain, depression, memory disorders, medicines for mental and learning-related dysfunction diseases and Alzheimer Sea. Silent disease.

【技术实现步骤摘要】
酰胺类衍生物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种酰胺类衍生物及其应用。
技术介绍
疼痛(pain)是人体一种复杂的生理心理活动，包括伤害性刺激所引起的机体疼痛感觉，以及机体对伤害性刺激的疼痛反应。疼痛在广义上可分为四类：伤害性疼痛、炎症性疼痛、功能紊乱性疼痛以及神经痛。其中，神经痛(neuropathicpain)对人类影响危害较大，临床上被定义为严重危害人体的疾病，且至今难以诊治。全球现约有6～8％的人的受到神经痛的困扰(BrennanF,2007；TurkDC,2011)，并且年龄越大，神经痛患者所占的人群比例越高，其严重程度也越大。神经痛作为一种疾病，其病因复杂，且很多生理病理过程尚末完全探明。神经生化研究显示，神经痛患者在其疼痛发生部位存在有多种神经功能异常。涉及神经通路递质和相关受体：阿片受体(Stein,C,1995)、大麻素受体(DengL,2015)、钠离子通道(ChenWN,2014)、钾离子通道(ZhengY,2015)、钙离子通道(HendrichJ,2008)、5-羟色胺受体(DinizDA,2015)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(OplerLA,2016)、代谢型谷氨酸受体(ChiechioS,2012)等。针对这些靶点的抗神经痛药物近年取得了一些进展，1)针对5-HT及再摄取、肾上腺素再摄取、多巴胺再摄取或多重抑制的抗抑郁药物对神经痛有一定的疗效，如阿米替林(1)、文拉法辛(2)、度洛西汀(3)等批准用于神经痛，但镇痛效果有限，且副作用较大，应答率不高；2)GABA受体激动剂类抗癫痫药物已批准用于神经痛的治疗，并逐渐成为治疗神经痛的一线药物，如卡马西平(4)、加巴喷丁(5)和普瑞巴林(6)；其作用机理可能与神经元细胞膜的钙离子通道α2-δ阻滞作用有关。此类药物一般剂量较大，镇静作用强，有效率不高(40％左右)；3)其它新靶点大麻素受体、5-羟色胺受体、NMDA受体、代谢型谷氨酸受体等的新药研究近年也在兴起，大部分还处在研究的前期，少数进入一、二期临床。如今，神经痛治疗已经成为一个世界性的医学难题。随着人们对疼痛的认识不断深入，对神经痛所带给的痛楚与生活质量的下降更加关注，甚至把疼痛列入关系到全民健康的国家战略层面。因此，针对新的靶点，寻找和研究对神经痛有良好疗效的新颖化学结构药物具有重要的科学价值和社会意义。我们发现一种酰胺类衍生物具有明显的镇痛活性，特别对神经痛有较好的作用，并且具有安全性高的特点。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有镇痛活性的酰胺类衍生物。本专利技术的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。本专利技术还有一个目的是提供上述化合物在预防或治疗神经精神系统疾病方面的应用。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一方面，本专利技术提供式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药：其中：Z为CH，N；n是0或1；Ar为式II或式III，X为CH或N；Y为O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为氢、卤素、羟基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素、R4与R5可以成五元杂环或六元杂环。进一步的，上述通式I所示的化合物，所述R1、R2或R8为氢，卤素、C1-5烷基、氟取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基，环烷基，所述R3、R4、R5、R6或R7分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基。进一步的，上述通式I所示的化合物，所述R1、R2或R8为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基；R3、R4、R5、R6或R7分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基。进一步的，上述通式I所示的化合物，当Ar为式III时，Y为O或S，R4、R6或R7分别独立地为氢，R5为取代或未取代的C1-5烷基,所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素。进一步的，上述通式I所示的化合物，当Ar为式II时，X为CH或N，R4、R6或R7分别独立地为氢，R1、R8分别为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基。进一步的，上述通式I所示的化合物，所述的化合物选自以下化合物：N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)丙酰胺；N-(2-氨基-6-((4-三氟甲基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((4-吡啶基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((2-呋喃基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((2-噻吩基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((3,4-二氟苄基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；乙基(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯；N-(2-甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-二甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；1-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)吡咯-2-酮；N-(2-氨基-6-((苄氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苄基)乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺。进一步的，上述所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐：为草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含作为有效成分的上述所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。另一方面，本专利技术提供一种所述的化合物或其药学上可接受的盐或者所述的药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。其中，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物和阿尔兹海默症。本专利技术所述化合物为下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(1)；N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)丙酰胺(2)；N-(2-氨基-6-((4-三氟甲基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(3)；N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(4)；N-(2-氨基-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(5)；N-(2-氨基-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(6)；N-(2-氨基-6-((4-吡啶基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(7)；N-(2-氨基-6-((2-呋喃基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(8)；N-(2-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药：其中：Z为CH，N；n是0或1；Ar为式II或式III，X为CH或N；Y为O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为氢、卤素、羟基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素、R4与R5可以成五元杂环或六元杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2或R8为氢甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基；R3、R4、R5、R6或R7分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1或R2为氢、卤素、烷基、C1-5烷氧基、环烷基，所述R3、R4、R5、R6或R7分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，当Ar为式III时，Y为O或S，R4、R6或R7分别独立地为氢，R5为取代或未取代的C1-5烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为式II时，X为CH或N，R4、R6或R7分别独立地为氢，R1、R8分别为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基。6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物选自以下化合物：N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)丙酰胺；N-(2-氨基-6-((4-三氟甲基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-氨基-6-((4-吡啶基)甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张译芳，张桂森，周传军，刘欣，刘笔锋，
申请(专利权)人：武汉珈瑜科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42