苯乙酸酯化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种如通式(Ⅰ)的苯乙酸酯化合物和包含其的药物组合物以及它们在麻醉、镇静中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种如通式(Ⅰ)的苯乙酸酯化合物和包含其的药物组合物以及它们在麻醉、镇静中的应用。【专利说明】苯乙酸酯化合物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性改进的苯乙酸酯化合物和包含其 的药物组合物以及它们在麻醉、镇静中的应用。
技术介绍
丙泊酚（propofol)，即2,6_二异丙基苯酚是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能 够用于诱导和维持全身麻醉和镇静，是目前临床上使用最为广泛的麻醉药物，但长期的临 床表明长时间的输注会导致明显的苏醒时间延长。 丙泮尼地（propanidid)、gp-3-甲氧基苯基] 乙酸丙酯，是另一种可注射的麻醉剂。丙泮尼地在长期输注的情况下比丙泊酚具有可预知 且更快速的恢复时间，不过它作为麻醉药效较弱，剂量较大。 基于丙泮尼地改造的AZD3043具有比丙泮尼地更强的药效，更小的剂量和更快速 的麻醉苏醒时间，对于小手术和门诊病人来说，大大降低了时间成本。 但是以上的这些药物都是脂溶性分子，无法直接静脉注射，需要助溶剂辅助给药。 丙泮尼地之前使用时是用聚乙氧基蓖麻油作为助溶剂，但是聚乙氧基蓖麻油会产生严重的 过敏反应，最终撤市。而丙泊酚和AZD3043都是用10%大豆油作为助溶剂给药。制备成脂 肪乳的丙泊酚有显著的问题产生，如脂肪乳支持微生物生长，容易造成术后感染。长期的输 注导致脂肪乳大量堆积也可能产生输注综合征等副作用。 因此，在不影响活性的情况下，改善麻醉药物的水溶性，需求是显而易见的。这样 我们可以降低助溶剂的含量，甚至是不使用助溶剂，降低药物使用中因助溶剂产生副作用 的影响。 我们基于丙泮尼地和AZD3043的具有快速苏醒特性的分子结构，在酰胺的部分引 入吗啡啉和哌嗪结构，吗啡啉可以和水分子形成分子氢键，而哌嗪则可以直接成盐增加结 构的水溶性。 中国专利ZL03803691.0公开了一类化合物，其化合物通式为（I) 【权利要求】1. 通式（I )的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X选自氧原子或氮原子 R1选自（C1-C6)烷基； R2选自（C1-C6)烷基或者是氟取代的（C1-C 6)烷基。2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的RpR2所 代表的（C「C6)烧基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；所述的R 2所代表 的氣取代的（C1-C6)烧基为氣取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基。3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R1为甲 基、乙某。4. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R2为乙 基、丙基、异丙基、二氣乙基。5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式 (I )所示的化合物或药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物： 化合物1 :乙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物2 :丙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物3 :异丙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物4 :三氟乙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物5 :乙基2- (3-乙氧基-4- (2-吗啡啉-2-氧乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物6 :丙基2-(3-乙氧基_4_(2-吗啡啉_2_氧乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物7:异丙基2-(3-乙氧基_4_ (2-吗啡啉_2_氧乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物8 :二氟乙基2-(3-乙氧基_4_ (2-吗啡啉_2_氧乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物9 :乙基2- (3-甲氧基-4- (2-氧-2-(哌嗪-1-基）乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物10 :丙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基）乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物11 :异丙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基）乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物12 :三氟乙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基）乙氧基）苯基）乙酸 酯 化合物13 :乙基2- (3-乙氧基_4_ (2-氧_2_ (哌嗪-1-基）乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物14 :丙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基）乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物15 :异丙基2- (3-乙氧基_4_ (2-氧_2_ (哌嗪-1-基）乙氧基）苯基）乙酸酯 化合物16 :二氣乙基2_ (3_乙氧基_4_ (2_氧_2_ (脈嚷-1-基）乙氧基）苯基）乙酸 酯。6. -种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物和/或其 药学上可接受的盐。7. 权利要求1-8中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备麻醉镇静药 物中的应用。【文档编号】C07D295/185GK104262292SQ201410452867【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月8日 优先权日:2014年9月8日 【专利技术者】张桂森, 张恒, 刘笔锋 申请人:武汉珈瑜科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐： 其中，X选自氧原子或氮原子 R1选自(C1‑C6)烷基； R2选自(C1‑C6)烷基或者是氟取代的(C1‑C6)烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张桂森，张恒，刘笔锋，
申请(专利权)人：武汉珈瑜科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42