本发明专利技术涉及一种可用于制备扎托洛芬的医药中间体５－丙酰基－２－苯硫基苯乙酸酯的制备方法，包括：将邻氯苯乙酸酯（１５）与丙酰氯进行Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应所制得的５－丙酰基－２－氯苯乙酸酯（１６）在碱金属氢氧化物水溶液中水解生成５－丙酰基－２－氯苯乙酸盐（１７）；再与苯硫酚在催化剂作用下进行Ｕｌｌｍａｎｎ缩合反应得５－丙酰基－２－苯硫基苯乙酸（１３）；然后与醇进行酯化反应而制得。上述Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应在溶剂中进行；上述Ｕｌｌｍａｎｎ缩合反应采用脱水剂在无水状态且常压下进行；本发明专利技术具有产率高，成本低、后处理简单及操作方便的优势，对环境无污染，因此更适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯的制备方法，5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯是用于制备“扎托洛芬(Zaltoprofen”)，即2-(10-氧代-10，1二氢二苯并硫杂卓-2-基)丙酸的一种很重要的中间体。
技术介绍
扎托洛芬是一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。其选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用。与同类药物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特点。其结构式如下 5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯是目前制备扎托洛芬的一种很重要的医药中间体，日本特开昭61-50061号和特开平62-28085号公报，以邻氯苯乙酸甲酯(10)为原料，与丙酰氯在无水三氯化铝催化下进行Friedel-crafts反应得化合物(11)，(11)碱水解，再与苯硫酚在水体系高温高压下进行Ullmann缩合得(13)，(13)在等摩尔的氯化亚砜下与甲醇反应得(2)。反应式如下 在上述两篇专利文献中，由于酰化反应过程没有使用溶剂，反应物之间混合效果较差，带来反应不完全、产率低的缺点，并且产物分离困难，后处理复杂，需要冰解后，冷却、结晶、抽滤、水洗、重结晶等手续，固体分离非常麻烦。另外，在由(11)制备(13)的反应中，采用了水体系和高温、高压的反应条件，不适于工业化生产；按该专利文献提供的制法，进行多次实验，收率甚低。并且在日本特开昭61-50061号公报中，由(13)制备(2)的酯化反应采用等摩尔SOCl2作脱水剂，会放出等摩尔的剧毒气体二氧化硫和污染环境的氯化氢气体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种更适合于工业化生产的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法。该产品可作为制备“扎托洛芬(Zaltoprofen”)，即2-(10-氧代-10，11二氢二苯并硫杂卓-2-基)丙酸的中间体。实现本专利技术的目的技术方案是一种5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，依次包括如下步骤a)将邻氯苯乙酸酯(15)在无水Lewis酸催化剂的作用下，与丙酰氯进行Friedel-Crafts反应，制得5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)；b)该反应产物(16)在碱金属氢氧化物水溶液中进行水解反应，生成5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)；c)上述反应产物(17)与苯硫酚在催化剂作用下进行Ullmann缩合反应得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)；d)上述反应产物(13)与醇进行酯化反应，得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)。其特征在于1)所述Friedel-Crafts反应在溶剂中进行；2)所述Ullmann缩合反应采用脱水剂在无水状态且常压下进行。在上述Friedel-Crafts反应中，所采用的溶剂选自硝基苯、四氯化碳或氯仿，上述Friedel-Crafts反应所采用的溶剂优选为四氯化碳。在所有溶剂中，四氯化碳效果最好，收率最高。所述无水Lewis酸催化剂为无水三氯化铝或无水三氯化铁。所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钾。所述Friedel-Crafts反应中各物料的配比为邻氯苯乙酸酯(15)∶丙酰氯∶无水Lewis酸催化剂∶溶剂＝1∶(1.2～2.5)∶(1.2～3.0)∶(3～10)(mol/mol/mol/mol)。所述Ullmann缩合反应所采用的脱水剂选自硝基苯、二甲苯或异戊醇。所述脱水剂优选为异戊醇。由于异戊醇为香料，毒性低，溶解性好，沸点也高，反应效果佳，收率高。所述Ullmann缩合反应所采用的催化剂为氯化铜、氯化亚铜、氧化铜、铜粉。Ullmann缩合反应所采用的催化剂优选为铜粉。所述Ullmann缩合反应在140～160℃下进行。低于140℃时，反应不完全；高于160℃时，由于溶剂蒸出多，反应物料变粘稠，效果差，还会出现焦化现象。所述邻氯苯乙酸酯(15)以邻氯苯乙酸(14)为起始原料，在硫酸的催化下，与醇进行酯化反应制得。 在上述反应式中，R为C1～C6的烷基，Cat代表催化剂。按照本专利技术的方法制得的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)可以采用其它已有文献中公开的制备方法来制备扎托洛芬，也可以采用以下的方法来制备扎托洛芬在有催化剂或无催化剂下与碘、原甲酸三甲酯进行重排反应得5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)；化合物(19)在碱金属氢氧化物水溶液中水解，酸化得-5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)；化合物(4)在多聚磷酸存在下进行环化反应制得扎托洛芬。反应式如下 在上述反应式中，R为C1～C6的烷基。为进一步理解本专利技术的内容，各步骤过程描述如下1、邻氯苯乙酸酯(15)的制备反应式 (注R为C1～C6的烃基)该步为酯化反应，将化合物(14)、醇、浓硫酸加入反应釜中回流反应6～12小时，然后常压蒸除过量醇和水，冷却加水、分层、干燥、减压蒸馏得化合物(15)。在该步反应中，醇可采用C1～C6的醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，反应温度为回流反应时的温度，将根据反应所采用的醇来确定。邻氯苯乙酸∶醇∶浓硫酸＝1∶(5～20)∶(0.1～1)(mol/mol/mo1)2、5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)制备反应式 该步反应为酰化反应，将化合物(15)加到搅拌下的无水Lewis酸催化剂和有溶剂的反应釜中，加完后，于反应温度0～20℃下滴加丙酰氯，滴完后于40～60℃进行回流反应2～8小时，保温5小时；分离得化合物(16)。在酰化反应中所采用的溶剂可选用硝基苯、四氯化碳或氯仿，优选溶剂为四氯化碳。在所有溶剂中，四氯化碳效果最好，收率最高。无水Lewis酸催化剂可选用无水三氯化铝或无水三氯化铁等，优选无水三氯化铝。邻氯苯乙酸酯∶丙酰氯∶无水Lewis酸催化剂∶溶剂＝1∶(1.2～2.5)∶(1.2～3.0)∶(3～10)(mol/mol/mol/mol)3、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)的制备反应式 先由(16)在碱金属氢氧化物存在下进行水解得化合物(17)，接着加入脱水剂进行脱水反应，然后在催化剂存在下，再与苯硫酚进行Ullmann缩合反应，最后用盐酸酸化、分离，得类白色结晶化合物(13)。该反应由(16)水解到(17)时，反应温度为回流反应(约100℃)。脱水反应所采用的脱水剂可以是二甲苯、硝基苯、异戊醇等，脱水剂优选为异戊醇。这是因为异戊醇为香料，毒性低，溶解性好，沸点也高，反应效果佳，收率高。Ullmann缩合反应的反应温度140-160℃，低于140℃时，反应不完全；高于160℃时，由于溶剂蒸出多，反应物料变粘稠，效果差，还会出现焦化现象。反应时间10-15小时，所用催化剂可以是氯化铜、氯化亚铜、氧化铜、铜粉，催化剂优选为铜粉。碱金属氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾等。5-丙酰基-2氯苯乙酸酯(16)∶碱金属氢氧化物∶苯硫酚∶催化剂＝1∶(2～2.4)∶(1～1.4)∶(0-0.10)mol/mol/mol/mol，脱水剂和水任意添加。4、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)制备反应式 该步为酯化反应，将5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)、醇(ROH)和催化量的浓硫酸，投入反应器中回流反应8～10小时，蒸除水、醇，分离纯化得化合物(18)。醇可以是C1～C6的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等。反应温度本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种５－丙酰基－２－苯硫基苯乙酸酯（１８）的制备方法，依次包括如下步骤：ａ）将邻氯苯乙酸酯（１５）在无水Ｌｅｗｉｓ酸催化剂的作用下，与丙酰氯进行Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应，制得５－丙酰基－２－氯苯乙酸酯（１６）；ｂ）该 反应产物（１６）在碱金属氢氧化物水溶液中进行水解反应，生成５－丙酰基－２－氯苯乙酸盐（１７）；ｃ）上述反应产物（１７）与苯硫酚在催化剂作用下进行Ｕｌｌｍａｎｎ缩合反应得５－丙酰基－２－苯硫基苯乙酸（１３）；ｄ）上述反应产物（ １３）与醇进行酯化反应，得５－丙酰基－２－苯硫基苯乙酸酯（１８）。其特征在于：１）所述Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应在溶剂中进行；２）所述Ｕｌｌｍａｎｎ缩合反应采用脱水剂在无水状态且常压下进行。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈文华，袁根林，
申请(专利权)人：常州市康瑞化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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