5－甲基吡嗪－2－羧酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种５－甲基吡嗪－２－羧酸的制备方法。该方法以丙酮醛和邻苯二胺为基本原料，在催化剂存在下环合，再经无机氧化剂氧化、用硫酸酸化、脱羧，在ｐＨ１．５～４．０用丁酮萃取分离，结晶、甩干、烘干、粉碎可得到熔点为１６４～１７２℃的５－甲基吡嗪－２－羧酸。可供合成第三代治疗糖尿病药（格列吡嗪）及降血脂药（阿西莫司或乐脂平）作为中间体。该制备方法所用原料易得，合成工艺简便，生产规模灵活，产品价格低于进口产品，质量符合医药中间体的要求。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，属药品中间体的制备。实现本专利技术目的的技术方案一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以丙酮醛和邻苯二胺为基本原料，经下述步骤制成①环合丙酮醛和邻苯二胺在催化剂焦亚硫酸钠的存在下，于30～90℃反应0.5～2h，完成环合反应，经中和、加工业盐、除水、精馏得到3-甲基苯并吡嗪；②氧化用无机氧化剂，与①步骤所得的3-甲基苯并吡嗪，于60～105℃反应1～4h，完成氧化反应，经冷却，分离固体残渣后的滤液，蒸发至115±3℃，冷却得到5-甲基吡嗪-2，3-羧酸钾；③酸化和脱羧②步骤所得5-甲基吡嗪-2，3-羧酸钾，在30～130℃，用硫酸进行酸化和脱羧，硫酸与氧化产物的摩尔比为1.5～3.0∶1；④萃取分离脱羧后中和至pH为1.5～4.0，用丁酮萃取5-甲基吡嗪-2-羧酸，用常规方法脱除丁酮，结晶、甩干、烘干和粉碎即为成品5-甲基吡嗪-2-羧酸，其含量≥99％，结构式如下 上述制备方法中，②步骤所用无机氧化剂为高锰酸钾，或者重铬酸钾。这两种氧化剂易得、价格低、使用中危险性小，特别是高锰酸钾更是如此。上述制备方法中，①步骤中所述的精馏是在-0.092MPa～-0.1MPa的真空度下精馏，收集95～130℃的3-甲基苯并吡嗪馏份。这种条件下得到的3-甲基苯并吡嗪的纯度提高，更有利于以下各步的反应，也更有利于最终产品纯度的提高。上述制备方法中，②步骤中所述的固体残渣回收后可以直接利用，也可再进一步加工后使用。④步骤中萃取后的母液经碱中和及生化处理后可达到排放标准，脱除的丁酮可再返回用于萃取。对环境无污染，也可降低成本。上述制备方法中，③步骤的酸化及脱羧和④步骤的萃取可在同一设备内完成。这样可减少设备投资并减少占地面积。本专利技术的技术效果本专利技术技术方案中所选用的基本原料丙酮醛和邻苯二胺是国内常见的化工原料，来源丰富、价格较低。在制备过程中，无论是环合、氧化、酸化和脱羧、萃取等操作，都不需要高温、加压等苛刻的工艺条件或特殊设备，因此，制备方法易于掌握，生产规模的大小，可根据市场需求而定，甚至利用实验室的设备也可进行生产。在各制备步骤中副反应少且经过丁酮萃取分离及结晶，使得产品含量≥99％，熔点达到164～172℃，较现有发酵法的产品(熔点160～172℃)，纯度有所提高。实施例(一)制备方法中涉及的主要化学反应①环合 ②氧化 ③酸化 脱羧 (二)主要原料、规格及用量 (三)制备步骤①环合在200L反应釜内加入焦亚硫酸钠6.75kg和水13kg，搅拌溶解0.5h，加入丙酮醛7.00kg并搅拌，预先将邻苯二胺8.50kg和17kg水加入100L高位槽内加热至80℃溶解，然后滴入上述200L反应釜内。搅拌下，在60～80℃反应0.5h完成环合反应，降温至30～40℃，滴加液碱调pH值为7.0～7.5后，加入工业盐35.00kg，再升温至50℃溶解，静置后分去水层，有机层送入100L精馏釜内，在真空度为-0.092MPa下加热精馏，收集95～130℃范围的馏份约6.00kg即为3-甲基苯并吡嗪；②氧化将①步骤所得6.00kg3-甲基苯并吡嗪，投入500L氧化反应釜内，搅拌下加入3kg水并升温至80℃，预先在200L高位槽内，加入38kg高锰酸钾和110kg水配成溶液，滴入上述氧化反应釜内，温度控制在100～103℃，氧化反应生成的二氧化碳随时放空，滴加完毕再保温0.5h，冷却过滤分离，固体二氧化锰回收，滤液送入500L容器内加热除水，蒸至釜内温度为115±3℃放料，冷却即为氧化产物5-甲基吡嗪-2，3-羧酸钾；③酸化和脱羧将②步骤得到的5-甲基吡嗪-2，3-羧酸钾全部投入200L酸化和脱羧反应釜内，滴入10kg硫酸并用夹套水冷却控制在80℃以内，加毕酸化成5-甲基吡嗪-2，3-羧酸，随后继续在反应釜内快速滴加21kg硫酸，温度控制在115±10℃，加毕再保温1h后冷却，脱羧完成，其中，酸化和脱羧所用硫酸与5-甲基吡嗪-2，3-羧酸钾的摩尔比为2.5±0.1；④萃取分离在③步骤的反应釜内，加入20kg水。在50℃滴加液碱(40％)调至pH为1.5～4.0的范围，加入100kg丁酮，搅拌萃取约0.5h，分离出含有5-甲基吡嗪-2-羧酸的丁酮溶液，送入通常的真空蒸馏器内脱除丁酮后。用3kg水冲洗放料，冷却结晶、甩干、烘干并粉碎即得到5-甲基吡嗪-2-羧酸，测定熔点在164～172℃，含量99.5％(HPLC测定)；萃取分离的母液，用碱中和其中的硫酸后，分离固体即可排放，液体部分进行生化处理达到排放标准再排放，蒸出的丁酮可返回再作萃取溶剂使用。采用上述方法制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸，其含量≥99％(HPLC测定)，完全适合作为医药中间体。特别适用作合成第三代治疗糖尿病药(格列吡嗪)及降血脂药(阿西莫司或乐脂平)的中间体，价格低于进口产品，生产过程无污染。权利要求1.一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于，以丙酮醛和邻苯二胺为基本原料，经下述步骤制成①环合丙酮醛和邻苯二胺在催化剂焦亚硫酸钠的存在下，于30～90℃反应0.5～2h，完成环合反应，经中和、加工业盐、除水、精馏得到3-甲基苯并吡嗪；②氧化用无机氧化剂，与①步骤所得的3-甲基苯并吡嗪，于60～105℃反应1～4h，完成氧化反应，经冷却，分离固体残渣后的滤液，蒸发至115±3℃，冷却得到5-甲基吡嗪-2，3-羧酸钾；③酸化和脱羧②步骤所得5-甲基吡嗪-2，3-羧酸钾，在30～130℃，用硫酸进行酸化和脱羧，硫酸与氧化产物的摩尔比为1.5～3.0∶1；④萃取分离脱羧后中和至pH为1.5～4.0，用丁酮萃取5-甲基吡嗪-2-羧酸，用常规方法脱除丁酮，结晶、甩干、烘干和粉碎即为成品5-甲基吡嗪-2-羧酸，其含量≥99％，结构式如下2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，②步骤所用无机氧化剂为高锰酸钾，或者重铬酸钾。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，①步骤中所述的精馏是在-0.092MPa～-0.1MPa的真空度下精馏，收集95～130℃的3-甲基苯并吡嗪馏份。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，②步骤中所述的固体残渣回收后可以直接利用，也可再进一步加工后使用。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，④步骤中萃取后的母液经碱中和及生化处理后可达到排放标准，脱除的丁酮可再返回用于萃取。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，③步骤的酸化及脱羧和④步骤的丁酮萃取可在同一设备内完成。全文摘要本专利技术涉及一种。该方法以丙酮醛和邻苯二胺为基本原料，在催化剂存在下环合，再经无机氧化剂氧化、用硫酸酸化、脱羧，在pH1.5～4.0用丁酮萃取分离，结晶、甩干、烘干、粉碎可得到熔点为164～172℃的5－甲基吡嗪－2－羧酸。可供合成第三代治疗糖尿病药(格列吡嗪)及降血脂药(阿西莫司或乐脂平)作为中间体。该制备方法所用原料易得，合成工艺简便，生产规模灵活，产品价格低于进口产品，质量符合医药中间体的要求。文档编号C07D241/00GK1392143SQ0213798公开日2003年1月22日 申请日期2002年7月17日 优先本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种５－甲基吡嗪－２－羧酸的制备方法，其特征在于，以丙酮醛和邻苯二胺为基本原料，经下述步骤制成：①环合：丙酮醛和邻苯二胺在催化剂焦亚硫酸钠的存在下，于３０～９０℃反应０．５～２ｈ，完成环合反应，经中和、加工业盐、除水、精馏得到３－甲基苯并吡嗪；②氧化：用无机氧化剂，与①步骤所得的３－甲基苯并吡嗪，于６０～１０５℃反应１～４ｈ，完成氧化反应，经冷却，分离固体残渣后的滤液，蒸发至１１５±３℃，冷却得到５－甲基吡嗪－２，３－羧酸钾；③酸化和脱羧：②步骤所得５－甲基吡嗪－２，３－羧酸钾，在３０～１３０℃，用硫酸进行酸化和脱羧，硫酸与氧化产物的摩尔比为１．５～３．０∶１；④萃取分离：脱羧后中和至ｐＨ为１．５～４．０，用丁酮萃取５－甲基吡嗪－２－羧酸，用常规方法脱除丁酮，结晶、甩干、烘干和粉碎即为成品５－甲基吡嗪－２－羧酸，其含量≥９９％，结构式如下：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张瑞宽，
申请(专利权)人：常州市康瑞化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]