本发明专利技术涉及一种扎托洛芬的改进的制备方法，扎托洛芬的化学名为２－（１０－氧代－１０，１１二氢二苯并［ｂ，ｆ］硫杂卓－２－基）丙酸，其制备方法为：将５－丙酰基－２－苯硫基苯乙酸酯在有催化剂或无催化剂的情况下与碘、原甲酸三酯进行重排反应，得到５－（１－烷氧基羰基乙基）－２－苯硫基苯乙酸酯；将上述反应产物在碱金属氢氧化物水溶液中水解、酸化得５－（１－羧基乙基）－２－苯硫基苯乙酸；将该反应产物在多聚磷酸存在下进行环化反应，得最终产物。本发明专利技术在重排反应步骤中采用价格较低的碘取代了价格高的二醋酸碘苯不仅降低了成本，而且步骤短、收率高，操作简便实用，同时又不需要用大量的浓硫酸，不会污染环境。
【技术实现步骤摘要】
,11二氢二苯并硫杂卓－2－基)丙酸的制备方法
本专利技术涉及一种扎托洛芬的制备方法，它的化学名是2-(10-氧代-10，11二氢二苯并硫杂卓-2-基)丙酸(1)。
技术介绍
扎托洛芬是一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。其选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用。与同类药物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特点。其结构式如下 扎托洛芬的合成路线很多，现将已公开的合成路线列举如下一、以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(2)为原料制备扎托洛芬1、日本特开昭61-251682号公报以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(2)在浓硫酸下与原甲酸三甲酯、二醋酸碘苯发生重排反应得5-(1-甲氧羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸甲酯(3)，(3)水解得5-(1-羧乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)，(4)在多聚磷酸(PPA)下闭环得目的物-扎托洛芬(1)。反应式如下 此法中使用的二醋酸碘苯价格高，不易回收，成本高，操作步骤多，且需要加溶剂萃取，水洗等分离步骤，后处理复杂，同时反应需要大量浓硫酸，经后处理会排出大量的废硫酸溶液，污染环境。该专利经反复实验和更改配比等实验验证由(2)制备(4)收率小于1％，不适用于工业化生产。2、日本特开昭62-2292780号、特开昭6310756号和EP0309626号公报以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(2)为原料用溴进行溴代得(5)，(5)与原甲酸三甲酯反应得缩酮(6)，(6)在ZnBr2催化下重排然后水解得(4)，(4)闭环得扎托洛芬(1)。反应式如下 此方法由(2)合成(4)需经历溴代，缩酮化、重排、水解四步反应。反应步骤长，其中由(2)制备(4)时，由于(2)中有两个含活性氢的中心碳原子，溴代时产物复杂，纯化非常困难，带来(4)的含量很低，经过多次重结晶，也无法解决纯化困难的问题，收率很低，也不适合工业化生产。二、以5-乙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(1)为原料制备扎托洛芬日本特开昭57171991号公报由5-乙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(1)与KBH4还原得(8)，(8)与氢溴酸溴代、KCN氰化得(9)，(9)在PPA下闭环得(10)，(10)水解得扎托洛芬(1)。反应式如下 此方法需用价格高的硼氢化钾，污染大的氢溴酸和剧毒品氰化钾使反应受到限制，且反应步骤长，总收率低，也不适合工业化生产。如上所述，已经知道有多种制备扎托洛芬的方法。但从原料的可得性、生产操作的可控性，收率、环境问题考虑，仍希望有更为改进的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种收率高、成本更低和实用性更为优异且有利于环境保护的扎托洛芬的制备方法，更适用于工业化生产。实现本专利技术的目的技术方案是一种2-(10-氧代-10，11二氢二苯并硫杂卓-2-基)丙酸(1)的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤a)将5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)在有催化剂或无催化剂的情况下与碘、原甲酸三酯进行重排反应，得到5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)；b)该反应产物(19)在碱金属氢氧化物水溶液中水解，然后酸化得5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)；c)该化合物(4)在多聚磷酸存在下进行环化反应，得最终产物(1)。 所述原甲酸三酯CH(OR)3中的R为C1～C6的烷基。所述重排反应中还使用催化剂。所述重排反应的催化剂选自氧化铜、氧化亚铜、过氧苯甲酰、过氧乙酸、双氧水或Lewis酸。所述Lewis酸为溴化铜或溴化亚铜、氯化铜或氯化亚铜。所述重排反应的催化剂优选为氯化亚铜。所述重排反应结束后，还可加入硫代硫酸钠，以去除其中的碘。所述5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)是由5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)与醇进行酯化反应制得。所述5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)是由5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)与苯硫酚在催化剂下进行Ullmann缩合反应制得。所述Ullmann缩合反应采用脱水剂在无水状态且常压下进行。所述脱水剂选自硝基苯、二甲苯或异戊醇。所述脱水剂优选为异戊醇，是因为异戊醇为香料，毒性低，溶解性好，沸点也高，反应效果佳，收率高。所述Ullmann缩合反应在140～160℃下进行。低于140℃时，反应不完全；高于160℃时，由于溶剂蒸出多，反应物料变粘稠，效果差，还会出现焦化现象。所述5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)是由5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)在碱金属氢氧化物水溶液中水解而制得。所述5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)是由邻氯苯乙酸酯(15)在无水Lewis酸催化剂的作用下，与丙酰氯进行Friedel-Crafts反应而制得。所述Friedel-Crafts反应在溶剂中进行。采用溶剂加入反应体系，可使反应均匀、温和，且后处理方便。所述Friedel-Crafts反应所采用的溶剂选自硝基苯、四氯化碳或氯仿。所述溶剂优选为四氯化碳，在所有溶剂中，四氯化碳效果最好，收率最高。所述无水Lewis酸催化剂为无水三氯化铝或无水三氯化铁。所述邻氯苯乙酸酯(15)以邻氯苯乙酸(14)为起始原料，在硫酸的催化下，与醇进行酯化反应制得。在上述的制备方法步骤a)中，由于采用价格较低的碘取代了价格高的二醋酸碘苯进行重排，不仅步骤短，而且收率高，操作简便实用，同时又不需要用大量的浓硫酸，不会污染环境。日本特开昭61-251682号公报采用价格高的二醋酸碘苯进行重排，除收率低、污染环境、成本高外，还有反应生成的碘苯回收困难，需要精馏、双氧水氧化、醋酐酰化才能制得。此外，本专利技术采用碘重排，反应生成的副产物碘化钠直接可以回收利用。因而，本专利技术与现有技术相比，具有成本更低、收率高、实用性更强且有利于环境保护的优越性，更适合于工业化生产。实现本专利技术的目的进一步的技术方案是在上述的制备方法中，所述重排反应还可加入催化剂。加入催化剂后，可减少重排反应中碘的用量，使成本更低，更有利于工业化生产。实现本专利技术的目的更进一步的技术方案是在上述的制备方法中，所述重排反应结束后，还可加入硫代硫酸钠，以去除其中未反应的碘。所加的硫代硫酸钠为10％硫代硫酸钠溶液。在重排反应结束后，加入硫代硫酸钠，可以去除其中未反应的碘，进一步提高最终产品的品质，使最终产品的色泽得到改善。并且废液中的碘化钠还可以再生利用，因而能够进一步的降低成本，更适合于工业化生产。如果不去除其中未反应的碘，也是可以的，其中的碘会慢慢挥发掉。综上所述表明，本专利技术可以以邻氯苯乙酸(14)为起始原料，在硫酸的催化下，与醇进行酯化反应得邻氯苯乙酸酯(15)；化合物(15)在无水Lewis酸催化剂催化下，进行Friedel-Crafts反应，得5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)；化合物(16)在碱金属氢氧化物水溶液中水解为5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)；化合物(17)与苯硫酚在催化剂下进行Ullmann缩合反应得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)，化合物(13)在硫酸的催化下与醇酯化得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)；化合物(18)在有催化剂或无催化剂下与碘、原甲酸三甲酯进行重排反应得5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)；化合物(19)在碱金属氢氧化物水溶液中水解，酸化得5-(1羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种２－（１０－氧代－１０，１１二氢二苯并［ｂ，ｆ］硫杂卓－２－基）丙酸（１）的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤：ａ）将５－丙酰基－２－苯硫基苯乙酸酯（１８）在有催化剂或无催化剂的情况下与碘、原甲酸三酯ＣＨ（ＯＲ）↓［３］进行重 排反应，得到５－（１－烷氧基羰基乙基）－２－苯硫基苯乙酸酯（１９）；ｂ）该反应产物（１９）在碱金属氢氧化物水溶液中水解，然后酸化得５－（１－羧基乙基）－２－苯硫基苯乙酸（４）；ｃ）该化合物（４）在多聚磷酸存在下进行环化反应， 得最终产物（１）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈文华，袁根林，
申请(专利权)人：常州市康瑞化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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