苯乙酸衍生物其制备方法以及其在药物中的应用技术

本发明专利技术公开了一种通式（Ⅰ）的苯乙酸衍生物，其制备方法以及其在药物中的应用。本发明专利技术的化合物因具有胰岛素增敏活性，因此可以用于制备抗糖尿病药物，降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病病人并发症的产生。通式如上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯乙酸衍生物，其制备方法以及其在药物中的应用，具体是在制备抗2型糖 尿病药物中的应用。
技术介绍
糖尿病(Diabetesmellitus， DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病 ，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特 点是高血糖和尿糖，临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统 病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。根据世界卫生组织(WT0)统计在全 世界，1985年诊断患糖尿病的人数为3000万，1995年上升到1.35个亿。WH0预测在2025年将 有3亿人患此疾病，我国糖尿病患者已经超过3000万人，到2010年将达到6000万人。随着人 们生活水平的提高，糖尿病已成为仅次于心血管病、癌症的第三位致死性疾病。糖尿病及其 并发症正在严重危害着我国人民的身体健康及生命安全。传统的抗2糖尿病药物主要有磺酰脲类、双胍类、a-葡萄糖苷酶抑制剂等。但这些药物 存在疗效差，副作用大等缺点。比如，磺酰脲类药物可引发低血糖反应；双胍类药物可引起 乳酸血症；而a-葡萄糖苷酶抑制剂同样也会引起胃肠道不良反应。研究表明胰岛素抵抗是导致肥胖及2型糖尿病的一个关键因素。所以90年代以后，世界 糖尿病新药研究开发重点已转移到解决胰岛素抵抗方面上来。胰岛素增敏剂可以提高人体内 胰岛素作用的敏感性，从而起到降低2型糖尿病病人血糖的作用。胰岛素增敏剂还可以有效 阻止或延缓糖尿病并发症的产生。1997年美国FDA批准第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 troglitazone上市，1999年美国FDA又批准上市了另外两个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂罗格 列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)，它们均能有效降低胰岛素抵抗，控 制患者的血糖，且能较好的对抗和延缓并发症的产生。但上市的几个格列酮类胰岛素增敏剂 均能引起不同程度的肝脏毒性，有的格列酮类胰岛素增敏剂还会使病人的体重增加。研究认 为引起肝脏毒性的原因可能是分子中的噻唑烷二酮基团，而体重增加可能与该类化合物促进 糖异生和抑制脂肪分解有关。为寻找新一代高效、毒副作用低的胰岛素增敏剂，无噻唑烷二 酮基团的新型胰岛素增敏剂成为了抗糖尿病药物研究的重要方向
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种具有胰岛素增敏活性的苯乙酸衍生物，并提供该 类衍生物的制备方法及该类化合物在制备抗2型糖尿病药物中的应用。为了解决上述问题，本专利技术提供了如下的化合物及其制备方法与应用 下述通式(I)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中，11= 1 2;取代基Rl-(CH2)n-0-位于所在苯环的4或5位；R2代表氢或甲基；Rl代 表下列基团之一其中所述的代表化合物，如下:<formula>formula see original document page 5</formula>(1)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-苯甲氧基苯乙酸甲酯；(2)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-苯甲氧基苯乙酸；(3)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-(4-三氟甲基苯甲氧基)苯乙酸甲酯；(4)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-(4-三氟甲基苯甲氧基)苯乙酸；(5)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-苯乙酸甲酯；(6)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-苯乙酸甲酉(7)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4- 苯乙酸；(8)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-苯乙酸甲酯；(9)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-苯乙酸甲酯；(10)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-4-苯乙酸；(11)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-5-苯甲氧基苯乙酸甲酯；(12)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-5-苯甲氧基苯乙酸；(13)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-5-(4-三氟甲基苯甲氧基)苯乙酸甲酯；(14)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-5-(4-三氟甲基苯甲氧基)苯乙酸；(15)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-5-苯乙酸甲酯；(16)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-5- 苯乙酸甲酉(17)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-5- 苯乙酸；(18)2-(2， 6--二氯苯基氨基)-5-苯乙酸甲酯；(19) 2-(2， 6-二氯苯基氨基)-5-苯乙酸甲都(20) 2- (2， 6-二氯苯基氨基)-5- 苯乙酸。 以上化合物的结构式如表1 =<formula>formula see original document page 6</formula><table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>其中上述通式(1〕'(七合物的制备力—法，具体步骤如下(1)以4-羟基-2- (2，6-二氯苯基氨基)苯乙酸或以5-羟基-2- (2，6-二氯苯基氨基) 苯乙酸为起始原料，甲醇为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂反应生成关键中间体(II)<formula>formula see original document page 7</formula>(n)中间体(II)中羟基位于所在苯环的4或5位。(2)屮间体(II)与相应的醉Ri—(CH》n — OH经縮合反应后莨接得到或再经水解后得到 (I)所示化合物。不含有噻唑烷二酮基团，因此可以最大限度地避免该类化合物发生结构相关的不良反应，为 开发安全性较高的抗糖尿病胰岛素增敏剂药物奠定了一定的物质基础。 具体实施例方式实施例l: 2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-苯甲氧基苯乙酸甲酯(化合物l)(1) 4-羟基-2-(2，6-二氯苯基氨基)苯乙酸1.0g (3.2mmo1)溶解在30ml甲醇中，加入 对甲苯磺酸50mg，加热回流3h， TLC(薄层层析色谱)检测反应完全后，减压蒸去溶剂，加入 乙酸乙酯30ml溶解残渣，30ml水洗一次，然后依次用30ml饱和NaHC03溶液及30ml饱和食盐水 各洗一次，经无水Na2S04干燥后减压回收溶剂，以石油醚-乙酸乙酯(体积比5: 1)为洗脱 剂，硅胶柱层析得到浅黄色固体0.68g，收率65%。工丽MR(CDCl3) : S=3.73(s，2H)， 3. 78(s， 3H)， 4.69(br，lH)， 5. 99 (d， J=2.他，2H) ， 6. 39-6. 42 (dd， J=2. 8Hz， 2.他，1H)， 6.92(s， 1H)， 7.02(t，lH)， 7.06(d，lH)， 7.33-7.36 (d， 2H)。(2) 上述中间体0.4g (1.23mmo1)溶解在无水乙醚30ml中，加入苯甲醇0.2g ( 1.8本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，ｎ＝１～２；取代基Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－位于所在苯环的４或５位；Ｒ２代表氢或甲基；Ｒ１代表下列基团之一：　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：汤磊，张吉泉，吴昊姝，王建塔，王颖，
申请(专利权)人：贵阳医学院，
类型：发明
国别省市：52[中国|贵州]