靶向NK1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及靶向NK1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心，呕吐治疗中的应用，属于肿瘤化疗辅助治疗药物技术领域。本发明专利技术提供下式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：

Targeted NK1 receptor antagonist and its application in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting

The invention relates to a targeted NK1 receptor antagonist and its application in the treatment of nausea and vomiting caused by chemotherapy, and belongs to the technical field of adjuvant therapy drugs for cancer chemotherapy. The present invention provides compounds shown in formula I, racemates, stereoisomers, tautomers, isotope markers, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts thereof:

【技术实现步骤摘要】
靶向NK1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用本申请要求享有2017年8月14日向国家知识产权局提交的，专利申请号为201710691601.5，专利技术名称为“靶向NK1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用”的中国专利技术专利在先申请的优先权权益，该在先申请的全文以引用的方式结合至本文。
本专利技术涉及靶向NK1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心，呕吐治疗中的应用，属于肿瘤化疗辅助治疗药物

技术介绍
化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最常见的不良反应之一，是影响抗肿瘤药物疗效的主要因素。化疗后的恶心呕吐反应不但直接引起患者营养代谢失调，电解质紊乱，而且会导致患者情绪低落，意志消沉。严重的恶心呕吐反应直接使部分患者推迟化疗时间，加重肿瘤进程，降低药物疗效。化疗所致的恶心呕吐机制十分复杂，目前一般认为部分神经递质及其受体在恶心呕吐的发生中发挥着十分重要的作用。与恶心呕吐相关的神经递质主要有多巴胺、组胺、5-羟色胺及P物质。其中多巴胺、5-羟色胺和P物质分别与多巴胺受体2、5-羟色胺3受体及NK1受体结合刺激呕吐中枢，导致呕吐的发生。目前，有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药及5-羟色胺拮抗剂等。目前，临床上对化疗引起的急性期恶心呕吐反应的治疗随着5-羟色胺拮抗剂的发现而取得较大进展。然而，化疗引起的延迟性恶心呕吐反应仍然缺乏有效的药物，且现有药物的副作用相对较大。因此，开发具有改善活性的抗恶心呕吐药物及其复方制剂迫在眉睫。
技术实现思路
为改善上述问题，本专利技术提供下式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：其中，Het选自任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；R1选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；L选自化学键、-C(O)-、-C(S)-、无取代或任选被一个或多个Ra取代的-C(O)(CH2)p1-、-C(S)(CH2)p2-、-(CH2)p3C(O)-、-(CH2)p4C(S)-、-Y1(CH2)p5-；R2、R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自H，无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-Y2C(O)Re、-C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m-、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m-或-Y2S(O)2Re；或者，R2和R3与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；或者，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自化学键、-O-、-S-、-NH-，无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-(CH2CH2O)j-或-(CH2CH2O)k-；每一个Ra相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-COOH、-NO2，无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基、H[(CH2)nO]m-、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-Y2C(O)Re、-C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m-、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m-或-Y2S(O)2Re；每一个Rb相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、＝O、-COOH、无取代或任选被一个或多个被Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基、H[(CH2)nO]m-、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-Y2C(O)Re、-C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m-、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m-或-Y2S(O)2Re；每一个Rc相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、＝O、-COOH、无取代或任选被一个或多个被Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；Rd、Re相同或不同，彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C6-20芳基C1-40烷基、5-20元杂芳基C1-40烷基；或者，Rd和Re与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；每一个m、n、n1、n2、j、k、p1、p2、p3、p4、p5可以相同或不同，彼此独立地选自0以上的整数，例如1～20的整数，如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。根据示例性的实施方案，本专利技术化合物可以具有下式II所示的结构：其中，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立地选自N、-CH-或-C(Ra)-；R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地具有上文所述的定义。根据本专利技术的实施方案，X1可以为N，X2和X3可以为-CH-；R1可以选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的C6-20芳基，例如L可以为化学键或-C(O)-；R2、R3可以独立地选自H、无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；例如，R2、R3可以独立地选自苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2017.08.14 CN 20171069160151.下式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：其中，Het选自任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；R1选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；L选自化学键、-C(O)-、-C(S)-、无取代或任选被一个或多个Ra取代的-C(O)(CH2)p1-、-C(S)(CH2)p2-、-(CH2)p3C(O)-、-(CH2)p4C(S)-、-Y1(CH2)p5-；R2、R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自H，无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-Y2C(O)Re、-C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m-、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m-或-Y2S(O)2Re；或者，R2和R3与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；或者，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自化学键、-O-、-S-、-NH-，无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-(CH2CH2O)j-或-(CH2CH2O)k-；每一个Ra相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-COOH、-NO2，无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基、H[(CH2)nO]m-、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-Y2C(O)Re、-C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m-、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m-或-Y2S(O)2Re；每一个Rb相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、＝O、-COOH、无取代或任选被一个或多个被Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基、H[(CH2)nO]m-、-NRdRe、-C(O)NRdRe、-Y2C(O)Re、-C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m-、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m-或-Y2S(O)2Re；每一个Rc相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、＝O、-COOH、无取代或任选被一个或多个被Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；Rd、Re相同或不同，彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C6-20芳基C1-40烷基、5-20元杂芳基C1-40烷基；或者，Rd和Re与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；每一个m、n、n1、n2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔一民，和龙，欧阳亮，苟马玲，王玲，
申请(专利权)人：北京宽厚医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11