一种高纯度肌氨酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度肌氨酸制备方法，属于药物制备技术领域，以甘氨酸为原料，在溶剂中，经Lewis催化与甲基化试剂加成，制得肌氨酸粗品，再经重结晶，得到高纯度的肌氨酸。本发明专利技术所用的所有原料试剂易于获取或制备，且不使用高危险性和高污染性的试剂，安全环保，合成线路短，除盐简单，制备得到的肌氨酸纯度好、收率高、成本低，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度肌氨酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及在含氨基化合物中生成羧基领域，具体涉及一种高纯度肌氨酸制备方法。

技术介绍

[0002]肌氨酸(Sarcosine)分子式为CH3NHCH2COOH，熔点204
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212℃。肌氨酸为白色结晶或结晶性粉末，味微甜，具有吸潮性，溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醚类。肌氨酸通常用做工业染料稳定剂、氨基酸型表面活性剂以及合成一水肌酸、生物试剂等的原料。此外，肌氨酸在肌肉中以磷酸肌酸的形式存在，人体在高强度运动时主要靠ATP提供能量，但人体内ATP储备量很少，需要不断的合成，而磷酸肌酸可促进ATP的合成，补充肌氨酸可以增长肌肉无氧力量和爆发力，防止由大脑伤害造成的损伤。目前关于合成肌氨酸报道并不多。
[0003]专利CN 106831495A公开了一种以氯乙酸和甲胺为原料，低温加成，浓除甲胺，中和，浓除水、调节pH＝8，低温析晶、重结晶，得到一水肌酸，纯度为99.8％，收率仅为17％，该路线无法避免产生杂质N
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甲基亚氨二乙酸且产物中氯化钠盐无法除尽。
[0004][0005]CN 104744280A公开了一种双极膜电渗析制备肌氨酸的方法，将肌氨酸钠水溶液置于料室、极室加入硫酸钠溶液，酸室、碱室加入去离子水，开启双极膜电渗析设备，控制温度10℃～50℃，电流1～10A，反应毕，酸室所得料液经脱色，浓缩、分离，干燥得到肌氨酸。该专利技术需用定量盐酸中和生成肌氨酸和氯化钠后才能进行电渗析处理，不可避免的仍有大量氯化钠产生，该工艺的核心在于双极膜对于氯离子的选择性滤除，对设备以及膜规格的选择有着较高的要求，不利于工业化的推广。
[0006][0007]专利CN10140747亦公开了一种肌氨酸钠制备肌氨酸方法，以肌氨酸钠水溶液为原
料，滴加盐酸，调节至pH值6.5
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7后，将生成肌氨酸稀释，再通过阳离子交换树脂柱吸附，洗去氯离子；再用稀氨水洗出肌氨酸通过浓缩、结晶、分离、干燥得成品肌氨酸。该方法在通过阳离子交换树脂吸附时需要将肌氨酸溶液稀释很多倍，吸附完成后又要将得到的肌氨酸溶液浓缩，增加了生产成本，且产品纯度也不是很高。
[0008][0009]CN 102584612 A公开了一种甘氨酸合成肌氨酸的方法，以甘氨酸为原料，在带搅拌、加热、回流装置的不锈钢反应容器，催化剂为AlC13‑
K2CO3，在搅拌下加入碳酸二甲酯，升温反应至原料反应完全，加入丙酮溶液进行析晶，析出肌氨酸晶体，过滤，得到肌氨酸，该方法的反应步骤少，工艺操作简单，减少了生产成本。但催化剂AlC13‑
K2CO3在反应过程中与溶剂水反生反应，损耗催化剂；并且不可避免的生成氯化钾盐，无法除尽。
[0010][0011]综上所述，目前合成肌氨酸的方法主要有三种：1、氯乙酰氯法:由氯乙酰氯与一甲胺缩合即得；2、肌氨酸钠法：肌氨酸钠酸性水解即得；3、甘氨酸法：甘氨酸与碳酸二甲酯，加成制备。而前两种方法都有一个共同的缺点，那就是都定量生成氯化钠，目前工业上主要采用以下三种方法除去氯化钠：(1)醇除盐法：该法操作繁杂，一次除不尽，且因消耗醇而增加成本。(2)离子交换法：该法除盐效果好，但需要大量使用酸、碱、来活化离子交换树脂，从而造成二次污染。(3)电渗析法：该法优于上述二种方法，但需用定量盐酸中和生成肌氨酸和氯化钠后才能进行电渗析处理能有效清除氯化钠，没有二次污染，但对设备以及膜规格的选择有着较高的要求，不利于工业化的推广。方法三选用的催化剂AlC13‑
K2CO3在反应过程中，与原料以及产物均能发生反应，不可避免的生成氯化钾盐，并且无法除尽。这些因素导致上述路线均难以大规模工业化生产，因此开发操作简单、收率高、成本低、后处理除盐方便的合成路线，具有迫切的需要。

技术实现思路

[0012]为了解决
技术介绍
中提及的技术问题，本专利技术提供肌氨酸的制备方法，该方法原料易得、环保、合成线路短，除盐简单，制备得到的肌氨酸纯度好、收率高、成本低。
[0013]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：以甘氨酸为原料，向反应瓶加入溶剂，Lewis催化，搅拌升温，加入甲基化试剂，反应至完全，降温，析晶，加入溶剂，重结晶，过滤，干燥，得到高纯度的肌氨酸。
[0014]反应方程式如下所示：
[0015][0016]进一步地，步骤中所述间甲基化试剂为磷酸三甲酯、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、磷酸二甲酯中的一种或多种，优选地，甲基化试剂为磷酸三甲酯；
[0017]进一步地，甘氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1.0
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1.5，优选地1:1.0
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1.3；
[0018]进一步地，反应溶剂为DMSO、PEG
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400、PEG
‑
200中的一种或多种，优选地，反应溶剂为DMSO；
[0019]进一步地，Lewis酸为SnCl2、FeCl3、AlCl3、ZnCl2中的一种或多种，优选地，Lewis酸为SnCl2；Lewis酸的用量为10％w/w
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15％w/w；
[0020]进一步地，反应温度为100
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180℃，优选地，反应温度为120
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160℃；反应时间为1
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24h，优选地，反应时间5
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12h；
[0021]进一步地，精制溶剂为DMSO、PEG
‑
400、PEG
‑
200中的一种或多种，优选地，精制溶剂为DMSO；
[0022]进一步地，重结晶溶清温度为100
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180℃，优选地，重结晶溶清温度为120
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160℃；
[0023]进一步地，重结晶析晶温度为0
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50℃，优选地，重结晶析晶温度为5
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30℃。
[0024]本专利技术的有益效果：
[0025]本专利技术具体提出了一种高纯度肌氨酸制备方法，是以甘氨酸为原料，溶剂中，Lewis催化，与甲基化试剂加成，制得肌氨酸粗品，再经重结晶，得到高纯度的肌氨酸。本专利技术所用的所有原料试剂易于获取或制备，且不使用高危险性和高污染性的试剂，安全环保，合成线路短，除盐简单，制备得到的肌氨酸纯度好、收率高、成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
[0026]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0027]对照例1
[0028]参照CN 102584612 A记载的"实例3"，在1000mL带搅拌、加热、回流装置的不锈钢反应器中放入水(300mL)，加入甘氨酸(150g，2.0mol)、AlC13‑
K2CO3催化剂(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：其中，包括以下步骤：以甘氨酸为原料，向反应瓶加入溶剂，Lewis催化，搅拌升温，加入甲基化试剂，反应至完全，降温，析晶，加入溶剂，重结晶，过滤，干燥，得到高纯度的肌氨酸。2.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：所述甲基化试剂为磷酸三甲酯、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、磷酸二甲酯中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：甘氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1.0
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1.5。4.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸为SnCl2、FeCl3、AlCl3、ZnCl2中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：林森森，黄欢，黄庆国，詹福明，
申请(专利权)人：安徽省庆云医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：