一种西他列汀中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种西他列汀中间体的合成工艺，通过2,4,5

【技术实现步骤摘要】
一种西他列汀中间体的合成工艺


[0001]本专利技术涉及医药中间体的合成相关
，具体为一种西他列汀中间体的合成工艺。

技术介绍

[0002]西他列汀(通用名：Sitagliptin，商品名为Januvia)，化学名为(3R)
‑3‑
氨基
‑1‑
[3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,2,4
‑
三唑并[4,3
‑
a]吡嗪
‑7‑
基]‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁
‑1‑
酮。西他列汀的分子量：407.32；CAS登记号：486460
‑
32
‑
6；化学结构式如下所示：
[0003][0004]西他列汀主要由手性β
‑
氨基酸和哌嗪衍生物两个片段合成得到，其中手性β
‑
氨基酸是西他列汀的重要中间体，关于西他列汀的合成工作重点是围绕手性β
‑
氨基酸的合成而展开,化学结构拆分如下所示：
[0005][0006]目前文献报道此手性β
‑
氨基酸的合成方法主要有以下几种：
[0007]1.文献(Org Pro Res Dev,2005,9(5):634
‑
639)报道了酮酯在催化量氢溴酸中以手性钌为催化剂，经不对称氢化还原、水解、缩合、环合得到β
‑<br/>内酰胺类化合物，然后水解开环得到R
‑
β
‑
氨基丁酸，如下所示：
[0008][0009]该路线使用了非常昂贵的手性催化剂(S)
‑
联萘二苯膦
‑
氯化钌和剧毒试剂偶氮化合物(DIAD)，且反应路线长，总产率低，成本较高的缺点。专利WO2010078440报道了2,4,5
‑
三氟苯乙酸经与丙二酸镁盐经缩合、烯胺化、保护氨基、不对称氢化还原制备得R
‑
β
‑
氨基丁酸酯，最后LiOH水解生成R
‑
β
‑
氨基丁酸，如下所示：
[0010][0011]该路线用了一种新型不对称还原催化剂TangPhosRh(COD)BF4，虽然能取得较高的反应收率和ee值(&gt;99％)，但是该手性催化剂非常昂贵且又不能回收套用，且不易制备和保存，从而增加了生产成本，限制了其工业化生产。专利WO2011049344报道了以S
‑
环氧氯丙烷为原料，与2,4,5
‑
三氟溴苯格氏试剂加成、环合产物再与乙烯基卤化镁反应得S
‑
高烯丙醇，经磺酰化、叠氮取代，得到R
‑
β
‑
叠氮基丁酸，如下所示：
[0012][0013]该路线加成反应条件苛刻、操作繁琐、产率低，从而使该路线的应用受到限制。
[0014]文献(Journal of Chemical Research,2010,34(9),517
‑
519)报道了以天然L
‑
天
冬氨酸为原料，经酯化、氨基保护、水解、缩合得到Weinreb酰胺，再与2,4,5
‑
三氟溴苯格氏试剂加成、脱苄、保护氨基、水解得到R
‑
β
‑
氨基丁酸，如下所示：
[0015][0016]该路线由于工艺中格氏加成反应收率低，且反应条件苛刻，操作繁琐，不利于工业化生产。
[0017]专利CN102093245报道了2,4,5
‑
三氟溴苯经格氏反应制成2,4,5
‑
三氟苯硼酸，然后经偶联反应、水解反应生成R
‑
β
‑
氨基丁酸，如下所示：
[0018]该路线同样需要制备2,4,5
‑
三氟溴苯格氏试剂，而且还使用价格昂贵的催化剂Pd(OAc)2且又不能回收套用，反应条件需要严格无水、无氧的条件下进行，整体反应收率很低，手性原料不易制备得到，使该合成路线应用受到了限制。
[0019]专利WO2011035725报道了2,4,5
‑
三氟溴苯格氏试剂与醛加成、脱羟基、水解得到
R
‑
β
‑
氨基丁酸，如下所示：
[0020][0021]该路线第一步加成反应用到了格氏试剂和锂盐，需要在低温、无水无氧的条件下操作，反应条件苛刻，此外该路线中的手性原料醛35不易制备得到，加成反应收率低，羟基不易脱去等缺点使该合成路线的应用受到限制。
[0022]文献(Chinese Chemical Letters,2009,12,9
‑
11.)报道了以三氟苯甲醛和N
‑
乙酰甘氨酸经缩合、还原、生物酶拆分、水解、保护氨基、重氮化、Arndt
‑
Fistert重排反应、水解得R
‑
β
‑
氨基丁酸，如下所示：
[0023][0024]该合成路线原料价格低廉，成本相对较低，但是拆分消旋体后的另外一半S构型不能得到利用，从而降低了反应的原子经济性，此外反应中用到了有毒、有害试剂二氯亚砜，环境污染严重，以及剧毒、易爆试剂重氮甲烷，操作危险，从而使该合成路线的应用受到限制。
[0025]针对以上现有技术中的原料昂贵、反应条件苛刻、反应路线长、总产率低、手性试剂难以制备和保存等不足，本专利技术提供一种西他列汀中间体合成工艺，所述中间体化学结构如下所示：
[0026][0027]该工艺反应无需昂贵的手型原料，使用便宜易得的N
‑
甲基缬氨酸酰胺类衍生物催化剂，使得该工艺操作简单、路线较短、原料便宜、总产率高、反应条件温和、原子利用率高，催化剂回收简单，适用于工业化生产，其工艺流程如下所示：
[0028]
技术实现思路

[0029]本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种新的西他列汀中间体β
‑
氨基酸的合成工艺，该方法反应路线短，操作简便，反应条件温和。本专利技术通过以下技术方案：一种西他列汀中间体的合成工艺，包括一下步骤，
[0030]第一步，取2,4,5
‑
三氟溴苯制备成格式试剂；
[0031]第二步，格式试剂与环氧氯丙烷反应，制得化合物Ⅲ；
[0032]第三步，化合物Ⅲ催化氧化将羟基氧化为羰基得到化合物Ⅳ；
[0033]第四步，化合物Ⅳ与氨基甲酸叔丁酯在催化剂作用发生席夫碱反应，得到亚胺类化合物
Ⅴ
；
[0034]第五步，化合物
Ⅴ
催化加氢得到手性氨基产物化合物
Ⅵ
；
[0035]第六步，化合物
Ⅵ
与氰基化合物发生取代反应将卤素原子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西他列汀中间体的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：第一步，取2,4,5
‑
三氟溴苯制备成格式试剂；第二步，格式试剂与环氧氯丙烷反应，制得化合物Ⅲ；第三步，化合物Ⅲ催化氧化将羟基氧化为羰基得到化合物Ⅳ；第四步，化合物Ⅳ与对甲氧基苯胺在催化剂作用发生席夫碱反应，得到亚胺类化合物
Ⅴ
；第五步，化合物
Ⅴ
催化加氢得到手性氨基产物化合物
Ⅵ
；第六步，化合物
Ⅵ
与氰基化合物发生取代反应将卤素原子转化为氰基得到，化合物
Ⅶ
；第七步，化合物
Ⅶ
的氰基水解转化为羧基，制得化合物
Ⅷ
。2.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所制得的格式试剂溶剂为THF。3.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所需反应时间为2～3h。4.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述第三步反应所用氧化剂为重铬酸吡啶盐。5.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述第四步反应所用有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯及甲苯中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，徐春涛，宋继国，施莉莉，王增根，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：