一种奥司他韦的制备方法技术

本发明专利技术提供一种奥司他韦的制备方法，该法不需要使用贵金属催化脱除氮上保护基，反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高，该法以(1aR，5aR，5R)

【技术实现步骤摘要】
一种奥司他韦的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种抗病毒药物奥司他韦的制备方法。

技术介绍

[0002]磷酸奥司他韦，商品名为Tamiflu(达菲)，是由美国吉利德科学公司和瑞士罗氏制药公司研发的一款高效的、高选择性的神经氨酸酶抑制剂，于1999年在美国和瑞士首次上市，2004年在中国上市。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等神经氨酸酶引起的疾病。截至目前，奥司他韦是公认的最有效的抗禽流感药物，也是我国的国家战略储备药物。
[0003]达菲化学名为：(3R，4R，5S)
‑4‑
乙酰胺
‑5‑
胺基
‑3‑
(1
‑
丙氧乙酯)
‑1‑
环己烯
‑1‑
羧酸乙酯，结构如下所示：
[0004][0005]关于奥司他韦的制备方法有许多的文献和专利报道，但是大多数路线使用了昂贵的试剂，生产成本较高。目前，主流的路线是以(
‑
)
‑
莽草酸为原料制备奥司他韦环氧中间体(式Ⅱ化合物)，再由式Ⅱ化合物进行多步反应制备得到奥司他韦。
[0006][0007]根据文献和专利报道，由式Ⅱ化合物进行多步骤反应制备得到奥司他韦主要有如下三条工艺路线:
[0008]路线一(专利US5763483、文献Journal of Organic Chemistry 1998，63，4545
‑
4550)为叠氮化钠开环路线，但使用剧毒易爆的叠氮化钠，增加生产危险性，且收率较低。其合成路线如下：
[0009][0010]路线二(专利US6403824、文献Journal of Organic Chemistry 2001，66，2044
‑
2051)为烯丙胺开环路线，需要两次使用价格昂贵的钯碳催化脱烯丙基，不仅生产成本较高，而且产品中会有重金属钯残留，影响产品质量，其合成路线如下：
[0011][0012]路线三(文献Organic Process Research&Development 2004，8，86
‑
91)为叔丁胺、双烯丙基胺开环路线，最后用醋酸钯脱除烯丙基制备奥司他韦，该方法同样使用昂贵的钯催化剂，而且反应条件较为苛刻，生产成本较高，产品会有钯黑残留的风险，其合成路线如下：
[0013][0014]专利CN202010176394公开了一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物的方
法，其合成思路与文献(Organic Process Research&Development 2004，8，86
‑
91)基本一致，该方法同样使用昂贵的钯催化剂，生产成本较高，产品会有钯黑残留的风险，其合成路线如下：
[0015][0016]现有的制备奥司他韦工艺路线均需要使用贵金属催化脱除氮上保护基，这不仅增加了生产成本，还增加了重金属残留的风险。因此开发一种简便有效、成本低、质量好、收率高、环境友好的奥司他韦合成路线具有重要的科学研究意义和实用价值。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高的奥司他韦的制备方法，该法以(1S，5R，6S)
‑5‑
(戊烷
‑3‑
基氧基)
‑7‑
氧杂双环[4.1.0]庚
‑3‑
羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)为起始原料，经环氧开环、磺酰化、合环形成氮丙啶化合物(IV)，用双(4
‑
甲氧基苄基)胺开氮丙啶环，接着乙酰化，最后脱除叔丁基和苄基保护基，制得奥司他韦。
[0018]奥司他韦的制备方法包括如下步骤：
[0019][0020]为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0021]一种奥司他韦的制备方法，按照如下步骤进行：
[0022]S1：式(Ⅳ)化合物((1aR，5aR，5R)
‑1‑
(2
‑
甲基丙
‑2‑
基)
‑5‑
(1
‑
乙基丙氧基)
‑
1a,2,5,5a
‑
四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷
‑3‑
甲酸乙酯)在酸催化下与双(4
‑
甲氧基苄基)胺开环得
到式(
Ⅴ
)化合物；
[0023]S2：式(
Ⅴ
)化合物在溶剂体系中N
‑
乙酰化反应，得到式(
Ⅵ
)化合物；
[0024]S3：式(
Ⅵ
)化合物在酸性试剂下脱去叔丁基得到式(
Ⅶ
)化合物；
[0025]S4：式(
Ⅶ
)化合物与2，3
‑
二氯
‑
5，6
‑
二氰基对苯醌(DDQ)反应脱去对甲氧基苄基，得到式(I)化合物奥司他韦。
[0026]另外，式(Ⅳ)化合物具体按照如下方法进行制备：
[0027]步骤A：(1S，5R，6S)
‑5‑
(戊烷
‑3‑
基氧基)
‑7‑
氧杂双环[4.1.0]庚
‑3‑
羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)、叔丁胺(
t
BuNH2)与卤化镁在溶剂体系中进行开环反应，得到式(Ⅲ)化合物；
[0028]步骤B：式(Ⅲ)化合物与取代磺酰氯或三氟甲基磺酸酐在缚酸剂和溶剂体系中合环制得式Ⅳ化合物；式(Ⅲ)化合物磺酰化后，加热发生分子内亲核取代反应生成氮丙啶。
[0029]具体来说，本专利技术提供一种奥司他韦的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0030]S1：化合物(Ⅳ)((1aR，5aR，5R)
‑1‑
(2
‑
甲基丙
‑2‑
基)
‑5‑
(1
‑
乙基丙氧基)
‑
1a,2,5,5a
‑
四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷
‑3‑
甲酸乙酯)、双(4
‑
甲氧基苄基)胺、酸催化剂在有机溶剂S1中、50～150℃(优选130～140℃)下搅拌反应10～30h(优选15～18h)，反应结束后，所得反应液S1经后处理S1得到化合物(
Ⅴ
)；
[0031][0032]所述的化合物(Ⅳ)、双(4
‑
甲氧基苄基)胺与酸催化剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0，优选1.0：1.35：1.25；
[0033]所述的酸催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中一种或两种以上的混合物，优选对甲苯磺酸；
[0034]S2：步骤S1所得的化合物(
Ⅴ
)((3R，4R，5S)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥司他韦的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：S1：化合物(Ⅳ)、双(4
‑
甲氧基苄基)胺、酸催化剂在有机溶剂S1中、50～150℃下搅拌反应10～30h，反应结束后，所得反应液S1经后处理S1得到化合物(
Ⅴ
)；所述的化合物(Ⅳ)、双(4
‑
甲氧基苄基)胺与酸催化剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0；所述的酸催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中一种或两种以上的混合物；S2：步骤S1所得的化合物(
Ⅴ
)在有机溶剂S2中搅拌溶解，0℃～5℃下滴加乙酰化试剂、碱性物质，滴毕，在0～100℃搅拌反应1～3h，反应结束后，所得反应液S2经后处理S2得到化合物(
Ⅵ
)；所述的化合物(
Ⅴ
)、乙酰化试剂与碱性物质的物质的量之比为1.0：1.0～2.5：1.0～3.0；所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、三丁胺、三辛胺、2,6
‑
二甲基吡啶中一种或两种以上的混合物；所述乙酰化试剂为乙酰氯或醋酐；S3：步骤S2所得的化合物(
Ⅵ
)、酸性试剂在有机溶剂S3中、30～150℃下搅拌反应0.5～2h，反应结束后，所得反应液S3经后处理S3得到化合物(
Ⅶ
)；所述的化合物(
Ⅵ
)与酸性试剂的物质的量之比为1.0：2.0～20.0；所述的酸性试剂为三氟乙酸、氯化氢气体中一种或两种；S4：步骤S3所得的化合物(
Ⅶ
)与2，3
‑
二氯
‑
5，6
‑
二氰基对苯醌在溶剂S4中搅拌，在0～60℃下反应0.5～4h，所得反应液S4经后处理S4得到化合物(Ⅰ)；
所述的化合物(
Ⅶ
)与所述2，3
‑
二氯
‑
5，6
‑
二氰基对苯醌的物质的量之比为1.0：2.0～3.0；所述的溶剂S4为水与二氯甲烷的混合溶剂，水与二氯甲烷的体积比为1：5～10。2.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的有机溶剂S1为1，2
‑
二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4
‑
二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂；所述的有机溶剂S1的体积以化合物(Ⅳ)的质量计为2～5mL/g。3.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述后处理S1为...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，冯文超，钱宏杰，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：