治疗糖尿病的罗氟司特制造技术

本发明专利技术涉及罗氟司特和/或罗氟司特-N-氧化物用于治疗糖尿病和其并发症的用途。本发明专利技术还涉及罗氟司特和/或罗氟司特-N-氧化物与其它用于治疗糖尿病的活性化合物的组合。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及罗氟司特、其药学上可接受的盐、其N-氧化物和后者药学上可接受的盐治疗2型糖尿病、I型糖尿病和预防和/或抑制糖尿病并发症发展的用途。此外，本专利技术涉及罗氟司特、其药学上可接受的盐、其N-氧化物和后者药学上可接受的盐与一种或多种用于治疗2型和/或I型糖尿病的其它活性化合物的组合，也可以是含有这些组合的药物组合物、组合产品和试剂盒，以及这些组合在治疗2和/或I型糖尿病中的用途。
技术介绍
在国际专利申请W099/14239中，公开了治疗糖尿病和肥胖症的组合物。该组合物含有至少两种活性成分A、B和C，其中A是至少一种刺激cAMP产生的激素，B是至少一种抑制环核苷分解的物质，并且C是至少一种能够刺激cGMP产生的激素。在国际专利申请 W001/35979中，公开了 TOE3和TOE4抑制剂用于治疗肥胖症。在国际专利申请W002/13798 中，公开了选择性cGMP TOE5抑制剂用于治疗胰岛素抵抗综合征的用途，其中胰岛素抵抗综合征被定义为如伴形性存在的两种或多种选自血脂障碍、高血压、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病的家族史、高尿酸血症和/或痛风、procoalgulant state、动脉粥样硬化和躯干性肥胖的病态。在未经审核的德国申请DE 10150517中公开了四氢吡啶-3-酮衍生物， 其尤其是可以用于治疗糖尿病。在糖尿病47，pp. 570-575，1998中公开了戊氧基茶碱和咯利普兰在治疗自身免疫的糖尿病或过度产生炎性细胞因子的其它条件下是有效的。在全世界糖尿病呈上升趋势，其被世界卫生组织认为处于流行病的等级。糖尿病的临床表现和进展通常在地区间交替变化，并且通常在相同国家的民族间变化。现在，糖尿病影响了全世界1.51亿人口，估计在2025年将达到3亿人口。糖尿病主要有两种类型。I 型(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)是由于最初自身免疫介导的胰脏细胞遭到破坏，导致胰岛素完全缺乏。其是儿童通常慢性病的第二位。与之对应的，2型(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)的特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不完全。本来诊断为2型糖尿病的重要个体部分会随时间发展为I型状态，其被定义为呈现抗β-细胞自身免疫。由于遗传因素会促成糖尿病的发生，该疾病呈现强大的家族聚集性。尽管存在胰岛素抵抗的单基因性综合症，该单基因已经被鉴定为胰岛素抵抗引起的确切基因，但是它们是相当罕见的。更普遍呈现的糖尿病是由多基因产生的。另外，存在行为上和生活方式相关的危险因素。由于坐式生活方式和肥胖症的流行，2型糖尿病普遍日益增多。在经历快速西化的人口中，糖尿病病因学中行为因素作用的一个主要论据是患病率的快速增长。该西化的转变通常伴随肥胖症的增加，体力活动的减少以及饮食摄入趋向更多卡路里、脂肪和非复合(non-complex)碳水化合物的改变。尽管在人体供给(例如膳食)和对营养需求(例如锻炼)中血糖宽波动，但血糖浓度通常维持在相当窄的范围。在整夜禁食后，胰岛素不依赖性组织、大脑(50% )和内脏器官(25%)占用身体处理葡萄糖总量的最大量。胰岛素依赖性组织、脂肪组织和主要的骨骼肌负责剩余25%葡萄糖的利用。通过从肝脏释放葡萄糖，精确配伍这些基本的葡萄糖摄取。为响应餐后闻血糖，刺激了膜脏膜岛素分泌，闻膜岛素血症加上闻血糖症的结合促进葡萄糖摄取(通过内脏的和外周的、主要肌肉、组织)，并抑制肝葡萄糖生成。因此紧随着， β_细胞、肌肉、肝脏水平的缺陷导致葡萄糖耐受和糖尿病的发展。在糖尿病中所有异常性基本上是由于在胰岛素敏感性和胰岛素分泌之间出现了不平衡。糖尿病初期的特征是葡萄糖耐量降低和餐后高血糖。随着疾病的发展，可以观察到禁食高血糖。在NIDDM中最早期可监测的异常是人体对胰岛素相应能力的损伤。由于胰腺能够适当地增加胰岛素的分泌而弥补胰岛素抵抗，葡萄糖耐量保持正常。但是随着时间发展， β -细胞未能保持高速率的胰岛素分泌，胰岛素抵抗导致葡萄糖耐量降低并且最终发生显性糖尿病。胰脏“衰竭”的原因仍然是未知的。在NIDDM中胰岛素抵抗涉及肝脏和外周组织。在响应内源性分泌或外源性给予胰岛素中，未能正常抑制肝葡萄糖生成并减少肌肉组织的摄取。肝葡萄糖排出量的加速率主要是由于糖原异生的增加。在胰岛素作用中肌肉许多细胞缺陷已经被描述为包括胰岛素受体酪氨酸激酶活性受损、葡萄糖转换减少以及降低糖原合成酶和丙酮酸脱氢酶的活性。紊乱异常性的原因是在两种主要的途径中细胞内葡萄糖清除、糖原合成和葡萄糖的氧化。在NIDDM的最早期，主要缺陷涉及无力促进胰岛素分泌和糖原的存储。其它已经提出解释葡萄糖抵抗的潜在机理包括游离脂肪酸水平的增加、慢性低级免疫系统的活化(TNF α和IL6水平的增加)、骨骼肌血流量的改变、糊精转变为其不溶性淀粉状蛋白转换率增加以及葡萄糖毒性。糖尿病与许多生理学疾病例如高血压和血脂障碍都相关。糖尿病还增加了大血管 (冠状动脉疾病、中风、截肢)和微血管(失明、肾衰竭、神经病)疾病的风险。心肌梗塞、中风或肾衰竭是70%糖尿病病人死亡的原因。与糖尿病相关的神经病变衰竭的大量死亡率表明活性药物干涉的重要性。有很多方法抵制糖尿病。第一是针对内源性胰岛素敏感的改善而调整生活方式。 可以通过增加体力活动并且通过饮食和行为的变化降低体重来达到该目的。不幸的是，许多非胰岛素依赖性糖尿病患者从来没有接受过足够的营养学教育或者不能遵守严格的饮食方案。另一个治疗方法涉及通过给予外源性胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素例如磺酰脲增加胰岛素的有效性。磺酰脲最初的作用方式是胰脏β-细胞的去极化，其是通过阻断ATP-依赖性钾通道并引发钙离子流入，这样可以刺激胰岛素分泌。胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素最经常出现的副作用是低血糖。由于胰岛素不仅仅增加血液葡萄糖的摄取，还促进脂质的合成和存储，所以还要关注体重的增加。双胍类中最通常使用的是二甲双胍，也被证明有效地抗血糖过多。二甲双胍减少了肝的糖原异生和基本的肝葡萄糖排出量。其严重的副作用是乳酸性酸中毒。二甲双胍的其它常见副作用是恶心和食欲减退。口服抗糖尿病剂例如硫酰脲和二甲双胍在单次治疗或联合治疗中已经显示降低了空腹血糖水平，但是在60%的患者中持续餐后高血糖，并且可能会持续增加血红蛋白AlC的水平。α -葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖和米格列醇主要靶向于餐后高血糖。用α -葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病是基于淀粉和葡萄糖延迟的肠内降解。这些碳水化合物必须在他们通过小肠粘膜转运以前通过α-葡糖苷酶水解为单糖。该刷状缘葡糖苷酶的可逆抑制作用导致从消化道至覆盖小肠整个长度更延伸的表面区域上部的碳水化合物吸收的重新分布。这些是通过单糖的延迟吸收以及减少在餐后提高的血浆葡萄糖而实现的。α-葡糖苷酶抑制剂最普遍的副作用是碳水化合物吸收不良和胃肠道不适症状。另一类糖尿病药物是噻唑烷二酮类，例如罗格列酮和吡格列酮，它们是胰岛素激活剂并且通过过氧化物酶体活化增殖子受体Y (PPAR)产生作用。PPARy主要在脂肪组织中表达，在脂肪形成和脂肪酸合成及储存修饰上发挥重要的作用。罗格列酮与PPAR Y的结合导致降低了内源性葡萄糖的产生，并且增加了血糖的摄取量。其增加了骨骼肌、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性。用罗格列酮治疗改善的葡萄糖代谢最关联的是由于血浆中游本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H·P·克利，G·哈诺尔，D·豪瑟，B·施米特，D·不雷登布洛克，W·沃斯特，J·肯科维斯基，
申请(专利权)人：奈科明有限责任公司，
类型：发明
国别省市：