一种制备罗氟司特的方法技术

本发明专利技术涉及一种工艺简单的制备罗氟司特的方法。该方法以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，后者与4-氨基-3，5-二氯吡啶缩合得到罗氟司特。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药学领域，涉及一种药物的合成方法，具体涉及一种制备罗福司特的新方法。
技术介绍
罗氟司特(Roflumilast)，为瑞士 Nycomed GmbH公司开发的第一种面向慢性阻塞性肺疾病患者的口服抗炎药。2010年7月在欧洲获得批准，同年在德国、英国、加拿大上市， 商品名为Daxas。在美国授权给Forest Research Institute he公司，并于2011年2月获得FDA批准，商品名为Daliresp。世界其他国家和地区还没有上市。罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，通过抑制PDE4酶活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程， 从而减轻患者症状、防止疾病恶化。四项大型随机安慰剂对照试验已经证明，在和第一线维持性疗法共同使用时，罗氟司特能够极大地抑制病情的恶化，而且可以改进肺功能。COPD全球发病率、死亡率都很高，罗氟司特作为COPD的新型治疗药，具有广阔的前景和巨大的市场潜力。专利W09501338A1描述了制备罗福司特的方法，该方法通过用氧化剂亚氯酸钠将 2氧化成3，再将3做成其活性衍生物3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰氯，然后将其加入到4-氨基-3，5- 二氯吡啶与钠氢在干燥THF的悬浮液中，15-20度反应得到罗福司特。专利W02004/080967也描述制备罗福司特的方法，是用4_氨基_3，5_ 二氯吡啶的钾盐，与3-(环丙甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酰氯反应得到罗福司特用。无论专利W09501338A1，还是专利W02004/080967，在最后一步缩合所用的4-氨基-3，5-二氯吡啶都是过量的0-2. 2当量)，否则反应不彻底。即使采用了过量的4-氨基-3，5-二氯吡啶，此步反应的收率仍然不是很理想(约58%)。另外，专利W09501338A1 和TO2004/080967均是先将3-(环丙甲氧基)~4~ ( 二氟甲氧基)苯甲酸做成3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰氯后再参与下一步的缩合反应，增加了反应步骤。并且，将 3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲醛氧化成3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸的反应，在后处理过程会有二氧化硫等有害气体放出，污染严重。专利技术目的本专利技术目的是开发一种温和、绿色、高效的合成罗福司特的方法，解决现有工艺存在的污染严重，缩合产率低等缺点。本专利技术所述的制备罗氟司特的方法，以3-(环丙甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸2，再与4-氨基-3， 5- 二氯吡啶经过缩合反应得到罗氟司特。本专利技术所述的合成路线如下权利要求1. ，其特征在于，以3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸，再与4-氨基-3， 5- 二氯吡啶经过缩合反应得到罗氟司特，其合成路线如下2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的催化剂选自三氧化二铋和70%叔丁酸。3.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，THF，DMF中的一种或几种。4.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的反应温度为所选溶剂的沸点。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述三氧化二铋用量为0.05-0. 2当量，优选0. 1-0. 15当量；70%叔丁酸水溶液用量为3. 0-8. 0当量，优选为5. 0-6. 0当量。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应所用的催化剂为HATU，碱为NMM07.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应所用的溶剂选自DMF，NMP， 乙腈或二氯甲烷中的一种或几种。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU用量为1.2-2. 0当量，优选2. 0 当量，碱为NMM，用量为2. 4-4. 8当量，优选4. 0当量。9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU与NMM摩尔比为1 2。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下(1)将3-(环丙甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲醛溶于乙酸乙酯，搅拌下加入Bi203，然后加入70% t-Bu00H的水溶液。然后加热至回流，反应约两小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，静置分液，水层用HCl酸化至PH = 3，乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸；( 将3-(环丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸，4-氨基-3，5-二氯吡啶，NMM溶于DMF，然后加入HATU，搅拌，然后加入饱和食盐水，二氯甲烷抽提，合并有机相用2Naq. HC1，水，10%碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥 (无水硫酸钠)，过滤，浓缩得到罗福司特粗品，粗品用异丙醇重结晶，即可。全文摘要本专利技术涉及一种工艺简单的制备罗氟司特的方法。该方法以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，后者与4-氨基-3，5-二氯吡啶缩合得到罗氟司特。文档编号C07D213/75GK102336703SQ20111020401公开日2012年2月1日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日专利技术者刘蕴秀, 剧仑, 杨琰, 王文峰, 邹江 申请人:北京赛科药业有限责任公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备罗氟司特的方法，其特征在于，以３－（环丙甲氧基）－４－（二氟甲氧基）苯甲醛为原料，经催化氧化为３－（环丙甲氧基）－４－（二氟甲氧基）苯甲酸，再与４－氨基－３，５－二氯吡啶经过缩合反应得到罗氟司特，其合成路线如下：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：剧仑，邹江，杨琰，王文峰，刘蕴秀，
申请(专利权)人：北京赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：11