ACC抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供可用作乙酰基CoA羧化酶(ACC)抑制剂的化合物I和II、其组合物和使用它们的方法。

ACC inhibitors and their use

The present invention provides compounds I and II which can be used as inhibitors of acetylated CoA carboxylase (ACC), their compositions and methods of using them.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ACC抑制剂及其用途相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年10月26日提交的美国临时申请62/246,318的权益，将其全部内容通过引用并入本申请。
技术介绍
肥胖症为庞大群体的健康危机。由每个成人所损失的质量调整生命年(quality-adjustedlife-years)测量的肥胖症的健康负担已超过吸烟，从而成为最严重的、可预防的死因。在美国，约34％的成人患有肥胖症，高达从1999年的31％和1960年至1980年的约15％。肥胖症增加所有年龄和所有种族的男性和女性因所有原因所致的死亡率。肥胖症还导致社会贬低和歧视，这显著降低生活品质。因肥胖症引起的慢性疾病使美国经济每年在体重相关的医疗帐单方面花费超过1500亿美元。此外，约一半肥胖群体和25％一般群体患有代谢综合症，即，与腹部肥胖症、高血压、血浆甘油三酯增加、HDL胆固醇降低和胰岛素抵抗相关的病症，其增加2型糖尿病(T2DM)、中风和冠状动脉性心脏病的风险。(Harwood,ExpertOpin.Ther.Targets9:267,2005)。饮食和运动即使当结合当前药物疗法使用时，也不会提供长期健康效益所需的可持续性减重。当前，在美国仅批准使用少数抗肥胖症药物，脂肪吸收抑制剂奥利司他(orlistat，)、5-HT2C拮抗剂罗卡西林(lorcaserin，)和组合疗法苯丁胺/托吡酯(phentermine/topiramate，)。令人遗憾的是，较差功效和不良胃肠副作用限制奥利司他的使用。手术可能有效，但限于具有极高身体质量指数(BMI)的患者，并且较低手术处理量使此方式的影响限于每年约20万患者。大多数在临床开发中的肥胖症药物经设计以在CNS中经中枢作用减少热量摄取(例如降食欲剂和饱腹感药剂)。然而，因CNS活性剂的适度功效和所观测/潜在的副作用分布，FDA对其采取反对立场。持续并且渐增的肥胖症问题和当前缺乏治疗其的安全并且有效的药物突出强调了对用以治疗此病症和其根本原因的新药物的迫切需要。另一个持续存在的问题是缺乏对广谱真菌病原体具有活性的抗真菌药物。通常，给定的抗真菌药物对一种真菌物种具有活性，但对其他(甚至密切相关的)物种如白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和近平滑念珠菌缺乏活性。
技术实现思路
现已意料不到地发现，本专利技术化合物及其药学上可接受的组合物可有效作为乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂。所述化合物具有通式I：或其药学上可接受的盐，其中每一变量如本文中限定和描述。本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗多种与调控脂肪酸的产生或氧化相关的疾病、障碍或病症。所述疾病、障碍或病症包括本文所述的那些。本专利技术化合物和其农业上可接受的组合物可用于在农业中防治真菌病原体。由本专利技术提供的化合物也可用于研究生物和病理现象中的ACC酶；研究出现在脂肪生成组织中的细胞内信号转导途径；和比较性评估体外或者体内脂肪酸水平的新ACC抑制剂或者其它调节剂。一些实施方案的具体描述1.本专利技术化合物的一般描述:在一些实施方案中，本专利技术提供ACC抑制剂。在一些实施方案中，这种化合物包括具有式I的那些:或其药学上可接受的盐，其中：X为-O-、-S-或者-N(R)-；Q1和Q2中的每个独立地为O或者S；R1为氢、卤素、-CN、-NO2、-R6、-OR或者-SR；R2为氢、卤素、-R6、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-S(O)2R或者Hy；或者R1和R2可任选一起形成任选取代的3-8元饱和的或者部分不饱和的单环碳环并-稠环或者杂环并-稠环、苯并-稠环或者5-6元杂芳基并-稠环；Hy为任选取代的环，所述环选自3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5-6元单环杂芳基环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6-10元饱和的或者部分不饱和的二环杂环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7-10元二环杂芳基环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；每一R独立地选自氢、氘和任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元二环芳基环；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5-6元单环杂芳基环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6-10元饱和的或者部分不饱和的二环杂环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7-10元二环杂芳基环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；L1为共价键、任选取代的直链或者支链的二价C1-6烃链或者亚环丙基、亚环丁基或者氧杂环丁烷基；R3为3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S、S(O)和S(O)2；其中R3取代有m个R5；L2为共价键或者直链或者支链的二价C1-6烃链，其中L2取代有p个-R7；R4为氢或者任选取代的环，所述环选自3-10元饱和的或者部分不饱和的单环碳环；苯基；6-10元二环饱和的、部分不饱和的环或者芳基环；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5-6元单环杂芳基环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6-10元饱和的或者部分不饱和的二环杂环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7-10元二环杂芳基环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；其中每一R4还可任选取代有n个-R8；R5在每次出现时独立地为氧代、-R6、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；或者两个R5与它们所连接的一个或多个原子一起形成任选取代的3-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的环，其具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；每一R6独立地选自氘和任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元二环芳基环；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5-6元单环杂芳基环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6-10元饱和的或者部分不饱和的二环杂环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7-10元二环杂芳基环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；R7在每次出现时独立地选自-R6、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；每一R8独立地为卤素、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I或者II的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.26 US 62/246,3181.式I或者II的化合物:或其药学上可接受的盐、立体异构体或者立体异构体混合物，其中:X选自-O-、-S-或者-N(R)-；Q1和Q2中的每个独立地为O或者S；R1为氢、卤素、-CN、-NO2、-R6、-OR或者-SR；R2为氢、卤素、-R6、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-S(O)2R或者Hy；或者R1和R2可任选一起形成任选取代的3-8元饱和的或者部分不饱和的单环碳环并-稠环或者杂环并-稠环、苯并-稠环或者5-6元杂芳基并-稠环；Hy为任选取代的环，所述环选自3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5-6元单环杂芳基环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6-10元饱和的或者部分不饱和的二环杂环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7-10元二环杂芳基环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；每一R独立地选自氢、氘和任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元二环芳基环；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5-6元单环杂芳基环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6-10元饱和的或者部分不饱和的二环杂环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7-10元二环杂芳基环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；L1为共价键、任选取代的直链或者支链的二价C1-6烃链或者亚环丙基、亚环丁基或者氧杂环丁烷基；R3为3-7元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S、S(O)和S(O)2；其中R3取代有m个R5；L2为共价键或者直链或者支链的二价C1-6烃链，其中L2取代有p个-R7；R4为氢或者任选取代的环，所述环选自3-10元饱和的或者部分不饱和的单环碳环；苯基；6-10元二环饱和的、部分不饱和的环或者芳基环；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5-6元单环杂芳基环，其具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6-10元饱和的或者部分不饱和的二环杂环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7-10元二环杂芳基环，其具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；其中每一R4还可任选取代有n个-R8；R5在每次出现时独立地为氧代、-R6、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；或者两个R5与它们所连接的一个或多个原子一起形成任选取代的3-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的环，其具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；每一R6独立地选自氘和任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元二环芳基环；3-8元饱和的或者部分不饱和的单环杂环，其具有1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S高希，GC哈里曼，SM莱特德莫拉戴，JR格林伍德，
申请(专利权)人：吉利德阿波罗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US