用于左旋多巴诱导的运动障碍疗法的脑-穿透剂色酮肟衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的色酮肟衍生物，其为对神经兴奋性氨基酸谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，并且在口服施用时呈现出有利的高脑暴露，所述式(I)的色酮肟衍生物用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍。本发明专利技术还提供了使用式(I)的色酮肟衍生物与左旋多巴的组合的帕金森病的改进治疗。

Brain penetrant chromo ketoxime derivative for levodopa induced dyskinesia therapy

The present invention provides a chroone oxime derivative of formula (I), which is a regulator of the nervous system receptor sensitive to glutamic acid glutamate, and presents a favorable high brain exposure when used orally, and the type (I) chroone oxime derivative is used to treat or prevent left rotation DOPA induced dyskinesia. The invention also provides an improved treatment of Parkinson's disease combined with the levodopa derivative of the chromatic oxime derivative of I.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于左旋多巴诱导的运动障碍疗法的脑-穿透剂色酮肟衍生物本专利技术提供了如下文进一步描述和定义的式(I)的色酮肟衍生物，其为对神经兴奋性氨基酸谷氨酸敏感的神经系统受体调节剂，并且在口服施用时呈现有利的高的脑暴露，该衍生物用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍。本专利技术还提供了使用式(I)的色酮肟衍生物与左旋多巴的组合的帕金森病的改善疗法。已知的是，谷氨酸参与众多神经功能。重要的作用因此归因于谷氨酸能受体，特别是关于神经冲动的传导、突触可塑性、神经系统的发育、学习和记忆。谷氨酸还是主要内源性神经毒素，其负责在缺血、缺氧、癫癎发作或脑创伤以后观测到的神经元死亡。因此，明确地认为，谷氨酸受体参与神经系统和神经退化疾病的各种疾病。谷氨酸能系统包括谷氨酸受体和转运蛋白以及谷氨酸代谢的酶。已表征两种主要类型的谷氨酸能受体：亲离子受体(iGluR)和代谢型受体(mGluR)。基于它们的药理学以及随后通过分子生物学，已确定了亲离子谷氨酸受体。iGluR家族包括NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)以及红藻氨酸(kainate)受体亚家族，如此命名是因为选择性地结合于亚家族成员的化学激动剂。iGluR是电压门控性离子通道，其允许在谷氨酸结合时阳离子流入。它们直接负责动作电位的生成，它们引发CNS中的神经可塑变化，并且负责许多疾病，包括慢性疼痛。代谢型谷氨酸受体是七个跨膜域G蛋白偶联受体(GPCR)的家族。至今，已确定8种mGluR亚型(mGluR1–mGluR8)，并且，基于序列同源性、转导机制和药理分布，分为三组(I-III)。mGluR属于GPCR超家族的第3家族，就此它们的特征在于大的胞外氨基末端结构域(ATD)，其中定位有谷氨酸结合位点。mGluR定位在整个神经系统(中枢和外周)中并且已经显示出在许多器官系统的稳态中发挥作用。已发现它们发挥重要作用，特别是在突触传递的长时程增强作用(LTP)和长时程抑制(LTD)的诱导中，在压力感受性反射(baroceptivereflex)、空间学习、运动学习、体位和运动整合的调节中，并且被认为参与急性或慢性退化疾病如帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)、癫痫或亨廷顿病、以及神经精神障碍如焦虑、抑郁、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和精神分裂症。因此，已经清楚地证明，谷氨酸能途径参与许多神经元损伤和伤害的病理生理学。许多神经系统紊乱，包括癫痫和慢性或急性退化过程如例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症(MattsonMP.,NeuromolecularMed.,3(2),65-94,2003)，以及艾滋病诱导的痴呆、多发性硬化、脊髓性肌萎缩、视网膜病、卒中、缺血、缺氧、低血糖症和各种创伤性脑损伤，包括由谷氨酸的不平衡水平所引起的神经元细胞死亡。还已经表明，药物诱导的神经毒性，例如甲基苯丙胺(METH)对纹状体多巴胺能神经元的神经毒性作用，可以实际上通过谷氨酸受体的过度刺激所介导(StephansSE和YamamotoBK,Synapse17(3),203-9,1994)。也已观察到作用于谷氨酸的化合物对小鼠的抗抑郁和抗焦虑样效应，这表明，谷氨酸能传递牵涉于情感障碍的病理生理学，如抑郁、精神分裂症、双相情感障碍、焦虑、孤独癖谱群疾病和其它神经发育性障碍(PaluchaA等人,Pharmacol.Ther.115(1),116-47,2007；CryanJF等人,Eur.J.Neurosc.17(11),2409-17,2003；ConnPJ等人,TrendsPharmacol.Sci.30(1),25-31,2009；NurnbergerJI等人,JAMAPsychiatry71：657-664,2014；NarayananB等人,TranslPsychiatry5：e588,2015；ChiocchettiAG等人,J.NeuralTransm.121(9)：1081-106,2014；SotoD.等人,CommunIntegr.Biol.7(1)：e27887,2014)。因此，能够调节谷氨酸能信号或功能的任何化合物可以构成有希望的用于神经系统的许多疾病的治疗化合物。此外，调节谷氨酸水平或信号传导的化合物对于并不直接由谷氨酸水平和/或谷氨酸受体功能障碍所介导的、但可以通过谷氨酸水平或信号的改变而受到影响的疾病和/或障碍，可能具有很大的治疗价值。氨基酸L-谷氨酸(在本文中简称为谷氨酸)是哺乳动物中枢和外周神经系统(分别为CNS和PNS)中的主要兴奋性神经递质。它参与神经系统的所有功能并在所有阶段影响神经系统发育，从神经元迁移、分化和死亡到突触的形成和消除。谷氨酸以高浓度无处不在地分布在神经系统中并参与几乎所有生理功能，如学习和记忆、运动控制、突触可塑性的发育、感官知觉、视觉、呼吸和心血管功能的调节(Meldrum,2000)。已知在谷氨酸能系统中的异常会引起对神经传递、神经能量学(neuroenergetic)和细胞活力的神经毒性和其他有害作用。因此，已进行相当多的研究以考察谷氨酸能系统和神经或精神疾病之间的潜在关联。谷氨酸通过两类受体进行操作(-OsborneH等人,J.Med.Chem.43(14),2609-45,2000)。第一类谷氨酸受体直接偶联于神经元细胞膜中打开的阳离子通道。因此，它们被称为亲离子谷氨酸受体(iGluR)。iGluR分为三种亚型，其是根据它们的选择性激动剂命名：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)。第二类谷氨酸受体由G蛋白偶联受体(GPCR)组成，其被称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)。这些mGluR于突触前和突触后定位。它们偶联于多个第二信使系统并且它们的作用是经由结合GTP的G蛋白来调节离子通道或产生第二信使的酶的活性(ConnPJandPinJP.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,37,205-37,1997)。虽然它们通常不直接涉及快速突触传递，但通过调节突触后通道和它们的受体、或谷氨酸的突触前释放或重新捕获，mGluR调节突触的效力。因此，mGluR在各种生理过程中发挥重要作用，如突触传递的长时程增强作用(LTP)和长时程抑制(LTD)、压力感受性反射的调节、空间学习、运动学习、以及体位和运动整合。迄今为止，已克隆8种mGluR并根据它们的序列同源性、药理特性和信号转导机制分为三组。组I包括mGluR1和mGluR5，组II包括mGluR2和mGluR3以及组III包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8(PinJP和AcherF.,Curr.DrugTargetsCNSNeurol.Disord.,1(3),297-317,2002；SchoeppDD等人,Neuropharmacology,38(10),1431-76,1999)。根据它们与受体相互作用的位点，mGluR配体/调节剂可以分为两个家族(见-OsborneH等人,J.Med.Chem.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.27 EP PCT/EP2015/069601;2015.10.05 EP 15181.下式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍。2.用于权利要求1的化合物，其中该化合物具有在式(I)中包含的肟基上的(E)-构型。3.用于权利要求1或2的化合物，其中该化合物是盐酸盐的形式。4.药物组合物，包含如权利要求1-3任一项中所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍。5.用于权利要求1-3任一项的化合物或用于权利要求4的药物组合物，其中通过口服施用所述化合物或所述药物组合物。6.下式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，用于治疗或预防帕金森病，其中将所述化合物与左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药联合施用。7.用于权利要求6的化合物，其中式(I)的化合物具有在式(I)中包含的肟基上的(E)-构型。8.用于权利要求6或7的化合物，其中式(I)的化合物是盐酸盐的形式。9.药物组合物，包含如权利要求6-8任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于治疗或预防帕金森病，其中将所述化合物与左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药联合施用。10.用于治疗或预防帕金森病的左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中将所述左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药联合施用：11.用于权利要求10的左旋多巴，其中式(I)的化合物具有在式(I)中包含的肟基上的(E)-构型。12.用于权利要求10或11的左旋多巴，其中式(I)的化合物是盐酸盐的形式。13.药物组合物，包含左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂，用于治疗或预防帕金森病，其中将所述药物组合物与如权利要求10-12任一项中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药联合施用。14.用于权利要求6-8任一项的化合物或用于权利要求10-12任一项的左旋多巴或用于权利要求9-13的药物组合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与所述左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药同时施用。15.用于权利要求14的化合物或用于权利要求14的左旋多巴或用于权利要求14的药物组合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与所述左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药提供在单一药物组合物中。16.用于权利要求14的化合物或用于权利要求14的左旋多巴或用于权利要求14的药物组合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与所述左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药提供在分开的药物组合物中。17.用于权利要求6-8任一项的化合物或用于权利要求10-12任一项的左旋多巴或用于权利要求9-13的药物组合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与所述左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药依次施用。18.用于权利要求6-8和14-17任一项的化合物或用于权利要求10-12和14-17任一项的左旋多巴或用于权利要求9和13-17任一项的药物组合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与所述左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药通过口服施用。19.用于治疗或预防帕金森病的药物组合物，其中该药物组合物包含：-下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；-左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；和-药学上可接受的赋形剂。20.用于权利要求19的药物组合物，其中式(I)的化合物具有在式(I)中包含的肟基上的(E)-构型。21.用于权利要求19或20的药物组合物，其中式(I)的化合物是盐酸盐的形式。22.用于权利要求19-21任一项的药物组合物，其中通过口服施用该药物组合物。23.用于权利要求6-8和14-18任一项的化合物或用于权利要求10-12和14-18任一项的左旋多巴或用于权利要求9和13-22的任一项的药物组合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与所述左旋多巴或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与左旋多巴脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂联合施用。24.用于权利要求23的化合物或用于权利要求23的左旋多巴或用于权利要求23的药物组合物，其中施用左旋多巴脱羧酶抑制剂和COMT抑制剂。25.用于权利要求23或24的化合物或用于权利要求23或24的左旋多巴或用于权利要求23或24的药物组合物，其中左旋多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴、苄丝肼、α甲基多巴、α-二氟甲基多巴或这些活性剂的任意一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。26.用于权利要求23-25任一项的化合物或用于权利要求23-25任一项的左旋多巴或用于权利要求23-25任一项的药物组合物，其中COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋、奥比卡朋或这些活性剂的任意一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。27.用于权利要求1-3、5-8、14-18和23-26任一项的化合物或用于权利要求10-12、14-18和23-26任一项的左旋多巴或用于4、5、9和13-26的任一项的药物组合物，其中待治疗的受试者是人。28.下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防左旋多巴...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·沙尔万，F·孔凯，
申请(专利权)人：普雷克斯顿医疗股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH