左旋多巴中间体衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法。所述制备方法包括：在溶剂中，将如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯与(+)-酒石酸衍生物反应，得到[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)-酒石酸衍生物的盐；所述溶剂包括醇类溶剂和酯类溶剂。所述消旋化方法包括：溶剂中，在醛或酮类催化剂的作用下，将如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯于0～90℃反应0.5～24小时。本发明专利技术的左旋多巴中间体衍生物的制备方法步骤简单，制得对映体纯度高，成本较低，适用于工业化生产。。

【技术实现步骤摘要】
左旋多巴中间体衍生物的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法。
技术介绍
L-(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯或L-(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯盐是一种重要医药中间体，可用于制备左旋多巴。左旋多巴为治疗震颤麻痹的有效药物，主要用于帕金森氏综合症等。其结构式如下式（2）所示：现有技术中，国内生产左旋多巴原料药主要从藜种子中提取，价格跟随农产品价格，波动性较大，产品的杂质也较难进行有效控制。而生物发酵法及化学合成法制备左旋多巴尚无工业化报道；国外左旋多巴的生产采用不对称催化氢化法制备左旋多巴，由于使用具有知识产权的手性配体，技术壁垒较高，同时手性配体和重金属催化剂钌、铑等，价格较为昂贵，现有技术无法回收，虽然使用量为催化量，但成本依然不低，而且最终产品可能导致重金属残留。除此之外，已有报道的拆分的方法制备左旋多巴，步骤较为繁琐，拆分试剂较贵，以致成本较高，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所解决的问题在于，为了克服现有拆分左旋多巴中间体的步骤较为繁琐，成本较高，不适合工业化生产等缺陷，本专利技术提供了一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法。本专利技术的制备方法步骤简单，成本较低，适用于工业化生产。本专利技术提供了一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯与如式II所示的(+)-酒石酸衍生物反应，得到[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)-酒石酸衍生物的盐；其中，R为C1～C6的直链或支链烷烃；R’为对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基；所述溶剂包括醇类溶剂和酯类溶剂。所述左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其优选包括如下步骤：将3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的溶液与(+)-酒石酸衍生物的溶液混合反应，析出[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)-酒石酸衍生物的盐即可。所述R中，所述C1～C6的直链或支链烷烃优选甲基或乙基。所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯是指其对映异构体形成的混合物，其包括以下几种情况：1、外消旋的(±)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；2、(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；3、含有(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；4、(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯。所述溶剂还可包括酮类溶剂。所述酮类溶剂较佳地与酯类溶剂混合使用。所述醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂均可含有水。所述溶剂优选酯类溶剂与酮类溶剂的混合物、酮类溶剂与含水的醇类溶剂的混合物、醇类溶剂与酯类溶剂的混合物，或者酯类溶剂与含水的醇类溶剂的混合物。所述醇类溶剂优选C1～C5的一元醇。所述酮类溶剂优选C1～C6的酮。所述酯类溶剂优选C1～C5的一元酸与C1～C5的一元醇形成的酯，即(C1～C4)COO(C1～C5)。所述醇类溶剂与酯类溶剂的体积比较佳地为（0.1～10）:1，更佳地为（0.2～2）:1。当所述溶剂除了醇类溶剂和酯类溶剂外，还包括酮类溶剂时，其体积比优选为酮类溶剂：酯类溶剂=（0.1～10）:1。所述溶剂的体积与3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯质量的比例优选为1.0～25.0mL/1.0g。所述(+)-酒石酸衍生物可含有结晶水，其优选包括(+)-二对甲苯甲酰酒石酸、(+)-二对甲苯甲酰酒石酸一水合物、(+)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二乙酰基酒石酸和(+)-二乙酰基酒石酸一水合物中的一种或多种所述(+)-酒石酸衍生物与所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的摩尔比优选（0.4～0.6）:1，更优选（0.45～0.55）:1。所述反应的温度优选0～90℃，更优选20～50℃。所述反应一般以不再析出固体时作为反应的终点，一般需要0.5～48小时，优选24小时。所述反应结束后，还可经过后处理，以得到干燥的[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)-酒石酸衍生物的盐，所述后处理包括如下步骤：过滤反应体系，用醇（优选甲醇或乙醇）和乙酸乙酯（优选体积比为1:1～3:2）的混合溶液洗涤滤饼，并烘干。所述反应结束后，得到的[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)-酒石酸衍生物的盐还可经过如下方法处理得到(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯，其包括如下步骤：在小于5℃的条件下，将[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)-酒石酸衍生物的盐与碱进行反应即可。所述的碱优选碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，更优选碳酸钠或碳酸钾。所述碱优选以水溶液的形式参与反应。制备得到的含有(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的反应体系，还可通过乙酸乙酯萃取反应体系，除去有机相溶剂后，得到(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯。所述反应结束后，后处理过程中，所述过滤后得到的滤液中尚有一定量的(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯，可将该构型的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯进行外消旋化，套用于下一批的制备。所述外消旋化的方法优选包括如下步骤：在醛或酮类催化剂的作用下，将上述过滤得到的滤液于0～90℃（优选10～90℃，更优选40～60℃）反应0.5～24小时（优选2～5小时），即可。所述醛或酮类催化剂包括含有吸电子取代基或供电子取代基的芳香醛或芳香酮，以及烷烃类的醛或烷烃类的酮。所述芳香醛优选对甲氧基苯甲醛、苯甲醛、对硝基苯甲醛、对氯苯甲醛或5-硝基水杨醛。所述芳香酮优选苯乙酮。所述烷烃类的醛优选乙醛、丙醛或异丙醛。所述烷烃类的酮优选丙酮或丁酮。所述醛或酮类催化剂，与(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的摩尔比优选为（0.01～1）:1，更优选（0.05～0.1）:1。所述外消旋化的反应结束后，还可进一步包括如下步骤：将反应体系除去溶剂后得到的固体与碱的水溶液混合反应，控制pH值为7～8且温度小于5℃，用乙酸乙酯进行萃取，即可得到外消旋的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯。所述碱优选碳酸钠。本专利技术还提供了一种外消旋的如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯或其盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在醛或酮类催化剂的作用下，将如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯或其盐于0～90℃（优选10～90℃，更优选40～60℃）反应0.5～24小时（优选2～5小时），即可；所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯为(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯、(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯，或(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯与(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的摩尔含量不为1:1的对映体混合物；所述溶剂包括醇类溶剂和酯类溶剂；R为C1～C6的直链或支链烷烃。外消旋化方法中，R中，所述C1～C6的直链或支链烷烃优选甲基或乙基。外消旋化方法中，所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的盐可为其与酒石酸衍生物形成的盐，优选其与(+)-酒石酸衍生物形成的盐。所述酒石酸衍生物结构优选如下：其中，R’为对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基。所述溶剂还可包括酮类溶剂。所述酮类溶剂较佳地与酯类溶剂混合使用。所述醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂均可含有水。所述溶剂优选醇类溶剂与酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的3,4‑二甲氧基苯丙氨酸酯与如式II所示的(+)‑酒石酸衍生物反应，得到[(‑)‑3,4‑二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)‑酒石酸衍生物的盐；其中，R为C1～C6的直链或支链烷烃，所述C1～C6的直链或支链烷烃优选甲基或乙基；R’为对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基；所述溶剂包括醇类溶剂和酯类溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯与如式II所示的(+)-酒石酸衍生物反应，得到[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)-酒石酸衍生物的盐；其中，R为甲基或乙基；R’为对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基；所述溶剂为醇溶剂与酮溶剂的混合物、酮溶剂与含水的醇溶剂的混合物、醇溶剂与酯溶剂的混合物，或者酯溶剂与含水的醇溶剂的混合物；所述醇溶剂为C1～C5的一元醇；所述酯溶剂为C1～C5的一元酸与C1～C5的一元醇形成的酯；所述的酮溶剂为C1～C6的酮。2.如权利要求1所述的左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的溶液与(+)-酒石酸衍生物的溶液混合反应，析出[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]2·(+)-酒石酸衍生物的盐即可。3.如权利要求1所述的左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其特征在于：所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯是指其对映异构体形成的混合物，其为以下任一情况：1、外消旋的(±)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；2、(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；3、含有(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；4、(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；所述(+)-酒石酸衍生物含有结晶水或不含结晶水，其为(+)-二对甲苯甲酰酒石酸、(+)-二对甲苯甲酰酒石酸一水合物、(+)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二乙酰基酒石酸和(+)-二乙酰基酒石酸一水合物中的一种或多种。4.如权利要求1所述的左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其特征在于：所述醇溶剂与酯溶剂的体积比为(0.1～10):1；所述溶剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟宁，周后元，蔡南平，王宏博，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31