用于肺部使用的高剂量左旋多巴胶囊制造技术

本发明专利技术提供含有可吸入粉末组合物的胶囊，其中所述组合物包含约75重量％或更多的左旋多巴、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和盐，其特征在于工作密度小于约100g/L。本发明专利技术还提供含有可吸入粉末组合物的胶囊，其中所述组合物包含约75重量％或更多的左旋多巴、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和盐，其特征在于工作密度小于约100g/L，其中所述胶囊的壳包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和二氧化钛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2012年11月9日提交的美国临时申请号61/724,781、均于2013年9月30日提交的美国临时申请号61/884,319、美国临时申请号61/884,315、美国临时申请号61/884,436的权益。本申请是2012年11月16日提交的申请号13/679,245(现在是美国专利8,545,878)的部分继续申请和2013年7月18日提交的美国申请号13/945,160的部分继续申请。以上申请的全部教义均以引用方式并入本文。专利技术背景帕金森氏症是由中枢神经系统中的多巴胺神经元死亡引起的衰竭性疾病。帕金森氏症患者经历震颤、行动迟缓和行走困难等改变生活的症状。虽然没有治愈所述疾病或终止所述疾病发展的药物，但是有许多药物对症状有效。最常用的药物以及所有帕金森患者最终使用的药物是左旋多巴。左旋多巴(本文中还称为“左旋多巴”)目前以含或不含一种或两种其它药物的片剂提供。其它药物一般起防止左旋多巴在能够发挥作用之前被身体代谢的作用。许多患者最初对左旋多巴治疗响应良好，但是随着时间效果减弱。随着疾病发展，患者通常开始增加其左旋多巴的剂量。在摄取左旋多巴的早期，患者每天可能只摄取200mg左旋多巴，但是在稍后阶段，患者每天能够摄取600至1200mg左旋多巴。一旦剂量增加，患者就会有运动障碍倾向。运动障碍是由于左旋多巴过多造成的不自主运动。当患者左旋多巴浓度变低时，患者会经历僵冻发作(freezing episode)，其中患者的行动相当困难。一旦出现僵冻发作，患者可以摄取一片左旋多巴，但是他们必须等到左旋多巴被吸收才能解除僵冻发作。与僵冻问题并发的是帕金森患者胃动力差导致药物吸收缓慢。左旋多巴的可吸入配方可以帮助患者解决这些僵冻问题。因为左旋多巴是高剂量药物，所以制造可吸入左旋多巴产品的困难在于向患者递送足够的剂量。另一个困难是向帕金森患者递送吸入的药物。因为这些患者行动受损，所以他们需要快速和简单的过程来吸入左旋多巴。除了以上递送左旋多巴的困难之外，通过肺部途径递送高剂量的任何药物都存在很多困难。含有药物的干燥粉末的密度可能大大不同。改变粉末密度可影响稳定性以及药物恰当地到达肺部的能力。然而，优化左旋多巴可吸入粉末的密度能够通过吸入向患者有效递送高剂量的左旋多巴。即使对于诸如左旋多巴等高剂量药物来说可以达到合适的密度，从胶囊有效排空粉末还是一个关键因素。如果胶囊的排空特性差，那么通过向胶囊中最佳装载粉末实现剂量增加就会被削减。向帕金森患者递送高剂量左旋多巴同时还保持药物产品稳定并易于患者使用存在很多重大挑战。肺部粉末可以以无定形形式提供，因为化合物的无定形形式溶解更快并且很可能快速起效。虽然无定形粉末有快速起效的优势，但是无定形粉末难以制造并且难以在药物管理机构要求的长期储存条件下保持稳定。此外，由于静电电荷，在胶囊中充填大体积的无定形粉末可能是挑战性的。对于结晶粉末，增加相对湿度可以减少粉末的静电电荷并且允许更好的胶囊充填，但是增加相对湿度对于无定形粉末并不是可行的选择。无定形粉末在升高的相对湿度下倾向于从无定形向结晶转变。因此，鉴别出一种具有低静电电荷稳定的快速起效的无定形粉末存在很大困难。专利技术概述本专利技术提供含有可吸入粉末组合物的胶囊，其中所述组合物包含约75重量％或更多左旋多巴、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和盐，其特征在于工作密度小于约0.1g/cm3。本专利技术还提供含有可吸入粉末组合物的胶囊，其中所述组合物包含约75重量％或更多左旋多巴、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和盐，其特征在于工作密度小于约0.1g/cm3，其中所述胶囊材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和二氧化钛。本专利技术还提供一种以高目标充填重量准确和可重复地将低密度、高流动性粉末分配到胶囊中的方法和计量器设备。附图简述图1是使用压力罐的吹扫气体增湿装置的示意图。图2A是用于引入吹扫气体的标准对比装置的示意图。图2B是用于引入吹扫气体的成角度装置的示意图。图3A是具有0°朝下吹扫流的成角度进口吹扫装置的示意图。图3B是具有0°朝上吹扫流的成角度进口吹扫装置的示意图。图3C是具有25-30°朝下吹扫流的成角度进口吹扫装置的示意图。图3D是具有25-30°朝上吹扫流的成角度进口吹扫装置的示意图。图4是全通径计量器装置的侧视图的示意图。图5是使用全通径计量器的胶囊充填操作的流程步骤的示意图。所述流程以五个步骤展示。步骤1示出浸入粉末床中的计量器。步骤2示出对计量器施加的将粉末吸到计量器中的真空。步骤3示出继续施加真空，并且计量器从粉末床移动到胶囊充填台。步骤4示出继续施加真空并且计量器位于胶囊充填台中的空胶囊上方。步骤5示出停止真空并且对计量器施加排出压力将粉末从计量器排出到空胶囊中从而充填胶囊。图6是示出与本专利技术的计量器组合使用的多种明胶胶囊的示例性规格。专利技术详述根据本专利技术的胶囊用于在吸入装置中使用并且含有(作为可吸入粉末)与一种或多种生理学上可接受的赋形剂混合的左旋多巴，其特征在于所述粉末的工作密度(本文中还称为“体积密度”)为约100g/L或更小，它还可以表示为约0.1g/cm3或更小。因为左旋多巴是高剂量药物并且对于肺部递送来说递送大量左旋多巴是困难的，所以希望具有低密度的粉末。低密度粉末与平均密度粉末相比可以允许每个胶囊有显著更高剂量的左旋多巴。一个困难是难以获得低密度左旋多巴粉末而同时还允许粉末能够被容易地充填到胶囊中。在一个实施方案中，本专利技术提供含有包含左旋多巴的可吸入粉末的胶囊，其中当与吸入器一起使用并启动时，所述胶囊在从胶囊递送所述粉末时具有优良的排空特性。从胶囊中的优良排空是含有包含左旋多巴的可吸入粉末胶囊的重要特性。根据本专利技术用于吸入的胶囊充填有含有左旋多巴的可吸入粉末，其中所述粉末的工作密度小于约0.1g/cm3。在一个实施方案中，所述粉末的工作密度为约0.01g/cm3、0.02g/cm3、0.03g/cm3、0.04g/cm3、0.05g/cm3、0.06g/cm3、0.07g/cm3、0.08g/cm3、0.9g/cm3或0.1g/cm3。在一个实施方案中，所述粉末的工作密度为约0.01g/cm3至0.1g/cm3并且优选约0.02g/cm3和0.08g/cm3。本文使用的术语“工作密度”可与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于吸入装置中的胶囊，其中所述胶囊充填有包含左旋多巴的干燥粉末，其中所述干燥粉末的工作密度在约0.01g/cm3至约0.1g/cm3之间，并且其中所述胶囊的壳包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和二氧化钛；其中与具有包含HPMC而没有二氧化钛的胶囊壳的胶囊相比，所述胶囊在驱动所述吸入装置时放出更多的粉末；并且其中所述干燥粉末包含约75重量％或更多的左旋多巴。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.09 US 61/724,781;2012.11.16 US 13/679,245;1.一种用于吸入装置中的胶囊，其中所述胶囊充填有包含左旋
多巴的干燥粉末，其中所述干燥粉末的工作密度在约0.01g/cm3至约
0.1g/cm3之间，并且其中所述胶囊的壳包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)
和二氧化钛；
其中与具有包含HPMC而没有二氧化钛的胶囊壳的胶囊相比，
所述胶囊在驱动所述吸入装置时放出更多的粉末；并且
其中所述干燥粉末包含约75重量％或更多的左旋多巴。
2.如权利要求1所述的胶囊，其中所述工作密度在约0.02g/cm3至约0.05g/cm3之间。
3.如权利要求1所述的胶囊，其中所述干燥粉末包含约2重量％
至约8重量％的水。
4.如权利要求3所述的胶囊，其中所述干燥粉末包含约5重量％
至约6重量％的水。
5.如权利要求1所述的胶囊，其中所述胶囊是00尺寸胶囊。
6.如权利要求5所述的胶囊，其中所述干燥粉末包含约15和50
毫克之间的左旋多巴。
7.如权利要求6所述的胶囊，其中所述干燥粉末包含约2...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·D·吉，E·D·皮纳弛欧，A·卡摩尔卡尔，M·M·利普，R·P·巴泰奇，
申请(专利权)人：丝维塔斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US