快速减轻帕金森病中的运动波动制造技术

本发明专利技术的发明专利技术名称为快速减轻帕金森病中的运动波动。本发明专利技术提供了用于治疗帕金森病患者中的OFF发作的方法，包括向患者的肺部系统施用左旋多巴，其中在施用后，所述患者的帕金森病统一评定量表(UPDRS)第3部分评分与安慰剂对照相比和/或与施用前所述患者的UDPRS第3部分评分相比提高例如至少约5个点。本发明专利技术还提供了减少帕金森病患者中的平均每日OFF时间的方法。

【技术实现步骤摘要】
快速减轻帕金森病中的运动波动本申请为申请日是2014年4月21日、申请号是201480079968.6(PCT/US2014/034778)、专利技术名称为“快速减轻帕金森病中的运动波动”的中国申请的分案申请。专利技术背景帕金森病(Parkinson’sdisease，在本文中也称为“PD”)以神经病理学上基底神经节中多巴胺神经元的退化和神经学上虚弱性震颤、运动缓慢和平衡问题为特征。据估计有超过一百万人患有帕金森病。几乎所有患者都接受多巴胺前体左旋多巴或“L-多巴”，其通常与多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴结合。在疾病的早期阶段，L-多巴足以控制帕金森病的症状。但是，在一段时间以后，其倾向于不太有效，所述一段时间可以为疾病进程的数月到数年不等。L-多巴有效性降低的一个实例是进行治疗的受试者中运动波动(motorfluctuations)的出现。“运动波动”意指受试者开始对多巴胺替代疗法表现出可变的响应，使得在一些时间段内治疗剂表现出良好效力并且充分控制帕金森病的症状(在本文中也称为“ON”时间/发作(episode)或“ON”)，而在另一些时间段药剂表现为几乎没有效果并且帕金森病的症状恶化，其在本文中也称为“OFF”时间/发作或“OFF”。运动波动可表现为效力“减退”，L-多巴的效力不再像开始观察的那样长，并且接着发生‘on-off’综合征，其中患者经历运动性的失能波动。逐渐地，经过一段时间，L-多巴的效力(on时间)可降低到多巴胺能治疗的有用性严重受限的程度。认为帕金森病患者中L-多巴变化的效力至少部分地与L-多巴的血浆半衰期有关，即使在与卡比多巴共施用时，所述半衰期也倾向于非常短，在1至3小时的范围。在疾病的早期阶段，该因素被靶纹状体神经元的多巴胺储存能力减轻。L-多巴被所述神经元摄取和储存并且随时间释放。但是，随着疾病进展，多巴胺能神经元退化，导致多巴胺储存能力降低。因此，L-多巴的积极效果变得与L-多巴的血浆水平的波动越来越相关。此外，患者倾向于出现涉及L-多巴的胃排空和差的肠摄取的问题。左旋多巴不稳定的胃排空造成运动性的随机波动。患者表现出帕金森病症状越来越显著的摆动，从血浆水平降低时恢复到典型帕金森疾病症状到L-多巴施用后血浆水平临时升得过高时所谓的运动障碍。需要提供帕金森患者中运动波动和OFF发作的快速减轻，其中所述效果发生在临床有意义的时期，并且其中所述效果允许患者充分的响应持续时间。专利技术概述本专利技术提供了用于治疗帕金森病患者中的OFF发作的方法，包括向患者的肺部系统施用左旋多巴，其中在施用后，所述患者的帕金森病统一评定量表(UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS)第3部分(也称为“UPDRS第III部分”或“UDPRSIII”)评分与安慰剂对照相比提高例如至少约5个点，和/或其中在施用后，所述患者的帕金森病统一评定量表(UPDRS)第3部分评分与施用前患者的UDPRS第3部分评分相比提高例如至少约5个点。在一个优选实施方案中，患者的UPDRS第3部分评分在例如施用左旋多巴的约60分钟内提高。本专利技术还提供了减少平均每日OFF时间的方法和向患者递送左旋多巴的方法。本专利技术特别可用于在帕金森患者中降低平均每日OFF时间和OFF发作的持续时间。附图简述图1：90/8/2吸入和口服左旋多巴施用后的平均血浆左旋多巴浓度对时间数据。图2：与口服施用相比90/8/2吸入后的平均血浆左旋多巴浓度对时间数据。图3：吸入50mg90/8/2或者在进食和禁食条件下口服施用100mg左旋多巴(CD/LD25/100mg)后个体受试者中的血浆左旋多巴浓度。图4：左旋多巴AUC0-∞对90/8/2细颗粒剂量。图5：左旋多巴Cmax对90/8/2细颗粒剂量。图6：平均血浆浓度的药代动力学建模。符号表示观察到的平均浓度，线表示通过模型预测的浓度。图7：具有和不具有卡比多巴(CD)预治疗的情况下的平均左旋多巴血浆浓度。图8：患者血浆左旋多巴浓度与UPDRS评分相比。图9：是示出了在作为主要终点的第6次访问时接受50mg90/8/2细颗粒剂量的剂量水平2的研究药物的患者和接受安慰剂的患者之间UPDRS第3部分评分对以分钟为单位的时间的平均变化的线图。图10：是示出了在作为主要终点的第4次访问时接受35mg90/8/2细颗粒剂量的剂量水平1的研究药物的患者和接受安慰剂的患者之间UPDRS第3部分评分对以分钟为单位的时间的平均变化的线图。图11:表明具有运动障碍的ON时间没有恶化。图11A示出了90/8/2与安慰剂相比无麻烦的运动障碍(non-troublesomedyskenisia)时间(小时)随着时间(周)的变化。图11B示出了90/8/2与安慰剂相比麻烦的运动障碍(troublesomedyskenisia)时间(小时)随着时间段(周)的变化。图12：二区室模型方案1。专利技术详述定义半衰期(T1/2)是体液或组织中的药物浓度(C)达到浓度C/2的时间。“CmaxPul”意指在肺部递送后测量的观察到的最大血浆浓度(Cmax)。“Cmaxoral”意指口服递送后测量的观察到的最大血浆浓度。曲线下面积AUC对应于给定时间间隔的血浆浓度的积分。AUC以质量单位(mg,g)×升-1×小时表示，是药物的生物利用度的量度。“AUCPul”意指在肺部递送后测量的血浆浓度对时间曲线下的面积(AUC)。“AUCoral”意指在口服递送后测量的血浆浓度对时间曲线下的面积(AUC)。术语“变差系数”(CV)以％CV表示，定义为标准偏差σ与平均值μ的比：Cv＝σ/μ本文使用的语句“标称剂量(nominaldose)”或“标称粉末剂量(nominalpowderdose)”意指容器中包含的颗粒的总质量中存在的左旋多巴的百分比，表示可用来向患者施用的左旋多巴的最大量。“细颗粒分数(fineparticlefraction)”或“FPF”对应于容器中存在的颗粒质量中空气动力学直径小于5.6μm的颗粒的百分比。本文使用的术语“细颗粒剂量”定义为标称剂量乘以FPF。如本文使用的，患者中“平均每日OFF时间的减少”是指在患者日志中记录的或通过临床医生观察的患者每日OFF时间的平均减少。本文使用的帕金森病统一评定量表(UPDRS)是用于测量帕金森病的体征和症状的良好确定的工具。整个UPDRS由四部分组成。第1、2和3部分包括44道问题。除非另有说明，所有项目从零(正常)到四(严重受影响)评定，每个项目用简短语句定义。UPDRS包括通过临床医生(运动检查)以及心理功能和日常生活活动(通过询问患者获得的ADL)的历史报告二者评分。第1部分测量心理状态、行为和情绪，包括智力障碍、思维障碍、积极性/主动性和抑郁症。第2部分测量日常生活活动(ADL)，包括讲话、唾液分泌、吞咽、书写、切食物、穿衣服掉落、僵硬行走(freezing本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含按重量计90％的左旋多巴作为唯一活性剂、按重量计8％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和按重量计2％的氯化钠的制剂在制造肺部施用至帕金森病(PD)患者的用于治疗PD患者中的OFF发作的药物中的用途，其中向肺部系统施用10-50mg细颗粒剂量(FPD)的左旋多巴，并且其中在施用后，所述患者的帕金森病统一评定量表(UPDRS)第3部分评分与安慰剂对照相比提高至少5个点，或其中在施用后，所述患者的UPDRS第3部分评分与施用所述FPD的左旋多巴之前所述患者的UPDRS评分相比提高至少约5至约12个点。/n

【技术特征摘要】
1.包含按重量计90％的左旋多巴作为唯一活性剂、按重量计8％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和按重量计2％的氯化钠的制剂在制造肺部施用至帕金森病(PD)患者的用于治疗PD患者中的OFF发作的药物中的用途，其中向肺部系统施用10-50mg细颗粒剂量(FPD)的左旋多巴，并且其中在施用后，所述患者的帕金森病统一评定量表(UPDRS)第3部分评分与安慰剂对照相比提高至少5个点，或其中在施用后，所述患者的UPDRS第3部分评分与施用所述FPD的左旋多巴之前所述患者的UPDRS评分相比提高至少约5至约12个点。


2.根据权利要求1所述的用途，其中在施用所述FPD的左旋多巴后60分钟之内，所述患者的UPDRS第3部分评分与安慰剂对照相比提高至少5至10个点。


3.根据权利要求1所述的用途，其中向所述患者的所述肺部系统施用约30mg至约60mg细颗粒剂量(FPD)的左旋多巴。


4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·P·巴泰奇，M·弗瑞德，M·M·利普，
申请(专利权)人：丝维塔斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US