本发明专利技术涉及一种液态、无推进剂药物制剂以及通过将药物制剂于吸入器雾化来施用药物制剂的方法。该液态、无推进剂的药物制剂，包括：（a）选自芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗及其组合中的活性物质；（b）溶剂；（c）医药上可接受的增溶剂；和（d）医药上可接受的防腐剂和任选地包括药理学上可接受的稳定剂、药理学上可接受的助溶剂或其它药理学上可接受的添加剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的可吸入溶液组合物优先权声明本申请要求2019年5月23日提交的申请号为62/851,672的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。
技术介绍
三苯乙酸维兰特罗，化学名为4-{(1R)-2-[(6-(2-((2,6-二氯苯基氧)乙氧基)己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚单(2,2,2-三苯乙酸酯)，在WO03024439已公开，具有以下化学结构：芜地溴铵，化学名为1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-偶氮双环[2.2.2]溴化辛烷，在WO2014027045中已公开，具有以下化学结构：芜地溴铵是一种长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，已获批用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗。在慢性阻塞性肺疾病，乙酰胆碱释放到气道平滑肌，通过突触后毒蕈碱受体可逆地介导气道平滑肌收缩和粘液分泌。吸入抗胆碱能药可阻断的毒蕈碱受体，抑制支气管收缩。三苯乙酸维兰特罗是另一种长效毒蕈碱拮抗剂，可激活气道平滑肌上的β-2肾上腺素能受体，引起支气管扩张。Beta-2受体是支气管平滑肌中的肾上腺素能受体。这两种化合物具有有价值的药理特性。在哮喘或慢性阻塞性肺疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿的治疗中，三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵可提供治疗益处。芜地溴铵的口服生物利用度低。目前芜地溴铵和三苯乙酸维兰特罗已经被制成吸入性干粉形式给药的干粉制剂，在US9750726中已公开。由于干粒和给药装置固有的变异性和特性，干粉吸入剂通常有约20-30％的肺部沉积。本专利技术涉及一种无推进剂的可吸入制剂，制剂包括维兰特罗药学上可接受的盐，例如三苯乙酸维兰特罗，和乌美溴铵药学上可接受的盐，例如芜地溴铵的水或乙醇混合物，连同活性物质，优选通过软雾(softmist)或雾化吸入装置产生无推进剂的可吸入气雾剂给药。本专利技术公开的药物制剂特别适合软雾或雾化吸入，与干粉吸入法相比具有更好的肺部沉积(如通常达55-60％)。本专利技术的药物制剂特别适合通过软雾或雾化吸入活性物质，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
技术实现思路
本专利技术的各个方面和有益效果将在下面的描述中部分地阐述，或者可以从该描述中显而易见，或者可以通过本专利技术的实施而获知。本专利技术涉及可通过软雾或雾化吸入给药的乌美溴铵和维兰特罗的药物制剂，以及它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，例如芜地溴铵和三苯乙酸维兰特罗。本专利技术的药物制剂符合高质量标准。本专利技术的一个方面是提供一种含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的水性药物制剂，其满足所需的高标准，以便能够使用上述吸入器实现溶液的最佳雾化。药学上稳定的药物制剂可以在数年，例如一年，或例如三年的存储时间内保持稳定。本专利技术的另一个方面是提供含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的溶液的无推进剂制剂，其可以使用吸入器在压力下雾化，该吸入器可以是软雾或雾化吸入器装置。本专利技术的组合物可以通过在特定范围内具有可再现特征的气雾剂来递送。更具体的，本专利技术的另一个方面是提供含有三苯乙酸维兰特罗、芜地溴铵、药学上可接受的赋形剂的稳定水溶液，其可以通过软雾或雾化吸入给药。参照下列说明和所附权利要求书，将更好地理解本专利技术这些和其他的特征、方面和优势。所附的附图和本专利技术示例性的实例，作为说明书的一部分，和说明书一起用于解释说明本专利技术的原理。附图说明对本领域普通技术人员而言，参照说明书附图，本说明书阐述了本专利技术完整并可行的公开，包括其最佳模式，其中：图1显示了雾化器的截面图；图2显示了雾化器的计数器；图3显示了实施例5中三苯乙酸维兰特罗的空气动力学粒径分布；图4显示了实施例5中芜地溴铵的空气动力学粒径分布；图5显示了实施例6中样品Ⅲ通过软雾吸入器雾化后液滴的粒径分布；图6显示了实施例6中样品Ⅲ通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布；图7显示了实施例6中样品Ⅲ通过超声振动筛网喷雾器雾化后液滴的粒径分布；图8显示了实施例6中样品Ⅳ通过软雾吸入器雾化后液滴的粒径分布；图9显示了实施例6中样品Ⅳ通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布；图10显示了实施例6中样品Ⅳ通过超声波振动网格雾化器雾化后液滴的粒径分布；图11显示了实施例6中样品Ⅴ通过软雾吸入器雾化后液滴的粒径分布；图12显示了实施例6中样品Ⅴ通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布；和图13显示了实施例6中样品Ⅴ通过超声波振动网格雾化器雾化后液滴的粒径分布。在不同图中使用相同或相似的附图标记表示相同或相似的特征。具体实施方式为了描述本专利技术，本专利技术的实施例和/或方法的参考资料将被详细地列出，一个或多个示例与附图一起用于阐明本专利技术。每一个示例都是以解释本专利技术的方式提供，不用于限定本专利技术。事实上，对本领域技术人员而言，在不背离本专利技术的范围和精神的情况下，本专利技术可以作出各种修改和变化。例如，作为一实施例的一部分所示或描述的特征或步骤可以与另一个实施例或步骤一起使用以产生更进一步的实施例或方法。因此，本专利技术的保护范围旨在涵盖所附权利要求书及其等效物范围内的此类修改和变更。人们期望一种无推进剂气体并使用合适的吸入器施用的液体制剂，以在肺中获得更好的活性物质分布。此外，人们还期望增加通过吸入给药的药物在肺部的沉积。目前，传统的pMDI或DPI(干粉吸入)装置只能将制剂中20-30％的药物输送到肺部，导致大量药物在喉咙中沉积，最终进入胃内并可能引起不需要的副作用和/或通过消化系统的二次吸收。因此需要通过增加肺部沉积来改善吸入药物的递送。US20190030268中公开的软雾或化吸入装置可以显著增加可吸入药物的肺部沉积。这类吸入器可以在几秒钟内将少量液体制剂雾化成适用于治疗性吸入的气雾剂。这类吸入器特别适用于本专利技术的液体制剂。适用于施用本专利技术水性药物制剂的软雾或雾化装置，其可在一次喷射中雾化少于约70微升，例如小于约30微升，更具体地小于约15微升药物溶液，使气雾剂的可吸入部分与治疗有效量相对应。由一个喷射形成的气雾剂的平均粒径小于15微米，或小于10微米。这类用于计量施用无推进剂的液体药物可吸入制剂的装置已有详细描述，如在US20190030268中。雾化器中的药物制剂溶液被转化为作用于肺部的气雾剂。药物溶液通过高压方式被雾化器喷出来。在某些可以与本专利技术一起使用的吸入器中，药物溶液被存储在容器中。在一实例中，本专利技术的药物溶液制剂不包含任何可能与吸入器相互作用并影响制剂药物质量或所产生的气雾的成分。在一实例中，本专利技术的药物制剂在储存时非常稳定并且可以直接使用。在一实例中，本专利技术的药物溶液制剂包含添加剂，例如乙二胺四乙酸的二钠盐(sodiumedetate)，以减少喷雾异常的发生并稳定制剂溶液。在一实例中，本专利技术的药物水溶液制剂具有低浓度的乙二胺四乙酸钠。因此，本专利技术的一个方面是提供一种含有三苯乙酸维兰特罗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种液态、无推进剂的药物制剂，包括：（a） 选自乌美溴铵、维兰特罗、乌美溴铵的药学上可接受的盐、维兰特罗的药学上可接受的盐及其组合的活性物质；（b）溶剂；（c）药学上可接受的增溶剂；和（d）药学上可接受的防腐剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190523 US 62/851,6721.一种液态、无推进剂的药物制剂，包括：（a）选自乌美溴铵、维兰特罗、乌美溴铵的药学上可接受的盐、维兰特罗的药学上可接受的盐及其组合的活性物质；（b）溶剂；（c）药学上可接受的增溶剂；和（d）药学上可接受的防腐剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：所述活性物质选自芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗及其组合。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：进一步包含一种或多种药理学上可接受的稳定剂、药理学上可接受的助溶剂和其他药理学上可接受的添加剂。
4.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：芜地溴铵的含量范围为约10mg/100ml至约80mg/100ml。
5.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：三苯乙酸维兰特罗的含量范围为约5mg/100ml至约40mg/100ml。
6.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述溶剂是水和乙醇的混合物，其中乙醇的量在约5%至约30%（v/v）之间。
7.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述增溶剂选自吐温-80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、solutolHS15、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于：所述增溶剂以约20mg/100ml到约180mg/100ml的量存在。
9.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述药理学上可接受的防腐剂选自苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠及其组合。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于：所述防腐剂以约10mg/100ml至约50mg/100ml的量存在。
11.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述稳定剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸脱水二钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，许英爱，赵悦，袁辉，
申请(专利权)人：上海谷森医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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