用于吸入治疗肺癌的抗体类药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及通过软雾吸入器或雾化器施用治疗性抗体药物以治疗肺癌（特别是非小细胞肺癌）的制剂和药物施用方法。癌）的制剂和药物施用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于吸入治疗肺癌的抗体类药物制剂
优先权声明
[0001]本申请要求2019年7月29日提交的申请号为62/879,547的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。


[0002]本专利技术涉及通过软雾吸入器或雾化器施用治疗性抗体药物以治疗肺癌(特别是非小细胞肺癌)的制剂和药物施用方法。

技术介绍

[0003]现如今治疗性的克隆抗体和抗体基疗法(modalities)比以往任何时候都在发展。更快，更准确的药物发现过程将确保未来进入生物制药渠道的候选药物数量会增加。
[0004]全球范围内癌症是死亡的主要原因之一。特别地，肺癌是三大最常见的癌症之一，其生存率很低。根据疾病进展的SEER(监测，流行病学和最终结果数据库)分期，肺癌远期(distant stage)的五年相对生存率为6％，区域期(regional stage)为35％，局部期(localized)为61％，整个SEER期五年合并生存率为24％。尽管有许多癌症药物可用，但很难，在某些癌症类型的情况下几乎不可能提高治愈率或存活率。缺乏成功的原因很多，但其中一个原因是无法在不引起病人衰弱和危及生命的毒性的情况下向肿瘤输送足够量的药物。实际上，用于治疗癌症的大多数化疗药物对正常组织和肿瘤组织都具有高毒性。
[0005]在过去的二十年中，对非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗取得了重要进展，包括对疾病生物学和肿瘤进展机制的更深入的解，以及早期诊断和多模式治疗的进展。小分子酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的使用已使选定的病人中获得了前所未有的生存收益。然而，NSCLC的总体治愈率和存活率仍然很低，特别是在转移性疾病中。药物可以以多种方式服用，例如通过吞咽，吸入，通过皮肤吸收或通过静脉注射。每种方法都有其优点和缺点，并非所有方法都可以用于每种药物。改进当前的给药方法或设计新的给药方法可以增强现有药物的功效和用途，以扩大其临床收益到更广泛的病人群体并改善NSCLC的疗效。
[0006]作为生物制剂价格竞争与创新法案(BPCIA)的一部分，除了其他方面，如果数据显示生物药品(在生物体内生产或源自生物体)与已批准的生物产品“高度相似”，可以被证明是“生物类似药”。生物类似产品应至少保留美国食品和药物管理局批准的生物产品的生物功能和治疗功效。但是，生物类似药的组成可以与获批的生物产品不同。不同的制剂可以提高生物药物的稳定性和储存期限，还可以提高治疗特定疾病或病症的疗效。不同的配方还可以改善给药的其他方面，包括减少病人在使用已批准的生物制品时可能经历的不适或其他不需要的影响。抗体分子可以作为生物仿制药生产，并相应地重新组方。本领域仍然存在对高质量抗体制剂、及其给药和使用方法的需求。
[0007]目前，肺癌药物的全身静脉给药只能将约9
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10％的药物输送到肺部肿瘤部位，因此需要给药高剂量的抗癌药物。药物的静脉注射途径使整个身体暴露于药物。虽然选择了杀伤肿瘤细胞的剂量，但这些剂量也会杀伤正常细胞。因此，病人通常会经历严重的毒副作
用。例如，严重的骨髓抑制可能导致病人抵抗感染的能力下降，并允许肿瘤扩散。抗肿瘤药物还会引发其他危及生命的作用，如肝毒性、肾毒性、肺毒性、心脏毒性、神经毒性和胃肠道毒性。此外，大量药物残留在血液循环系统中，造成严重的副作用和不良反应。此外，值得注意的是，这些毒性在不同程度上与所有抗肿瘤药物相关，但却都是由于药物的全身给药相关。
[0008]不同抗癌药物对不同类型肿瘤的作用机制和药代动力学性质的差异，导致了其不同的生物行为，在一定程度上决定了它们的疗效。
[0009]局部给药的概念作为一种用于将高浓度的药物输送到靶点同时防止重要器官通过体循环暴露于有毒高浓度药物的方法被提出。这样，全身性的副作用最低化。呼吸系统表面积大，肺泡上皮薄，吸收快，缺乏首过代谢，生物利用度高，能够吸收大量药物，使其成为是理想的给药途径(Labiris and Dolovich 2003)。
[0010]为了实现活性物质的肺部局部给药，使用合适的吸入器施用活性物质的液体制剂在临床上是有利的。此外，使用软雾吸入或雾化吸入增加吸入药物的肺部沉积非常重要。因此，有必要通过增加抗癌药物的肺部沉积来改善有效抗癌药物的药物递送。软雾吸入装置或其他雾化装置可显著增加液体药物制剂的肺部沉积。
[0011]U.S.6471943B1表明，高毒性、起疱和先前未知的非起疱抗肿瘤药物可以通过吸入方式有效地输送给需要治疗肿瘤或癌症的病人。这一途径对治疗肺部系统肿瘤或癌症特别有效，因为高毒性药物被直接送到需要的部位，提供远超常规静脉注射所能获得的局部剂量。
[0012]Konstantinos等人最近研究了纳武单抗(nivolumab)，伊匹单抗(ipilimumab)和派姆单抗(pembrolizumab)三种免疫治疗药物，它们可以使用喷射雾化器和残留杯(residual cup)从其当前在水中以水作为溶剂的形式生产气溶胶。(Sapalidis,Zarogoulidis et al.2018)。
[0013]配制使用吸入器治疗NSCLC的治疗性单克隆抗体溶液时的主要目的是提高治疗性单克隆抗体的功效并减少IV输注的剂量和引起的副作用。治疗性单克隆抗体IV输液的一般缺点是给药途径、高剂量和稳定性。一旦输液剂配制好，就必须尽快通过静脉注射给药，因为它只能在2℃至8℃的冰箱中储存24小时，或在室温下储存8小时。

技术实现思路

[0014]本专利技术涉及通过软雾吸入器或雾化器治疗转移性NSCLC的新治疗策略。用于转移性NSCLC的治疗性单克隆抗体被配制成使用软雾吸入器形成气雾剂。雾化的治疗性单克隆抗体通过吸入的方式被局部输送到肺部肿瘤。治疗性单克隆抗体的局部输送旨在通过增加肺沉积来提高治疗转移性NSCLC的疗效。这种治疗策略减少了药物的副作用，因为极低浓度的抗体通过肺泡被吸收并进入血液循环系统。与系统的静脉注射相比，通过吸入方式局部输送治疗性单克隆抗体可减少治疗性抗体的剂量，从而降低毒性。
附图说明
[0015]图1显示了处于受压状态下的雾化器纵向截面图；
[0016]图2显示了雾化器的计数器元件；
[0017]在不同图中使用相同或相似的附图标记表示相同或相似的特征。
具体实施方式
[0018]本文中使用的技术和非技术术语仅用于描述特定实施例，而不用于限制本专利技术。在本文中，术语“和/或”包括所列项目一个或多个相关联的任意和所有的组合。在本文中，否则单数形式“a”、“an”和“the”旨在包括复数形式以及单数形式，除非上下文另有明确说明。应进一步理解，当在本说明书中使用术语“包括”时，说明所述特征、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除一个或多个其他特征、步骤、操作、元件、组件和/或其组的存在或添加。
[0019]除非另有定义，本文中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。应进一步理解，诸如在常用词典中定义本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种液态、无推进剂的药物制剂，包括：（a）活性物质； （b）溶剂； （c）药理学可接受的辅料。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：所述活性物质选自阿特朱单抗、纳武单抗、派姆单抗、度伐鲁单抗、贝伐单抗及其组合构成的组。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：所述活性物质以约1mg/ml至约100mg/ml的量存在。4.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征自在于：所述药学上可接受的辅料选自L
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组氨酸、L
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组氨酸盐酸盐一水合物、二水柠檬酸钠、聚山梨酯80、聚山梨酸酯20、氯化钠、磷酸钠、甘露醇、喷替酸 、脱水α,α
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海藻糖、蔗糖及其组合构成的组。5.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：包含约1 mg / ml至约25 mg / ml的派姆单抗，约1 mM至约10 mM的L
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组氨酸，约50 mM至约200 mM的蔗糖和约0.05 mM至约0.15 mM的聚山梨酯80，所述药物制剂具有约5.5至约5.7的pH值，并且在2℃至8℃的冷藏条件下存放时至少12个月是稳定的。6.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：包含约10 mg / ml至约65 mg / ml的阿特朱单抗，约50mM至约450 mM的L
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组氨酸，约500 mM至约2450 mM的蔗糖和约1 mM至约10 mM的聚山梨酯20，和约60mM至约300mM的无水乙酸，所述药物制剂具有约5.8至约6的pH值，并且在2℃至8℃的冷藏条件下存放时至少12个月是稳定的。7.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：包含约5 mg / ml至10 mg / ml的纳武单抗，约0.05mM至约200 mM的聚山梨酯80，约10 mM至约30 mM的二水柠檬酸钠，约20mM至约60mM的氯化钠，约50mM至约200mM的甘露醇，和约0.005 mM至约0.025 mM的喷替酸，所述药物制剂具有约6的pH值，并且在2℃至8℃的冷藏条件下存放时至少12个月是稳定的。8.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于：包含约10mg / ml至55mg / ml的度伐鲁单抗，约1mM...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，张海龙，贺宁，
申请(专利权)人：上海谷森医药有限公司，
类型：发明
国别省市：