本发明专利技术公开一种液态、无推进剂药物制剂以及通过将药物制剂于吸入器雾化来施用药物制剂的方法。该液态、无推进剂的药物制剂，包括：（a）选自阿地溴铵、富马酸福莫特罗的活性物质；（b）溶剂；（c）药学上可接受的防腐剂，任选地包括药学上可接受的稳定剂、药学上可接受的增溶剂，药学上可接受的助溶剂或其它药学上可接受的添加剂。的添加剂。的添加剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含富马酸福莫特罗和阿地溴铵的可吸入溶液制剂
优先权声明
[0001]本申请要求2019年6月27日提交的申请号为62/867,838的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。
技术介绍
[0002]Aclidinium及其合成方法已在WO 01/04118和WO2008/009397中公开。Aclidinium可以是溴化盐的形式，如阿地溴铵，化学名为3(R)
–
(2
‑
羟基
‑
2,2
‑
二硫
‑2‑
基乙酰氧基)
‑1‑
(3
‑
苯氧基丙基)
‑1‑
氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物，其具有以下化学结构：
[0003]阿地溴铵是一种白色至米白色的结晶性粉末。阿地溴铵是一种毒蕈碱拮抗剂，可以市购。阿地溴铵是一种长效抗胆碱药，被批准用于与慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括慢性支气管炎和肺气肿相关的支气管痉挛的长期维持治疗。
[0004]福莫特罗，化学名为N
‑
[2
‑
羟基
‑5‑
(1
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑1‑
甲基乙基
‑
l)氨基)乙基)苯基]甲酰胺，已在US3994974中公开。福莫特罗可以是富马酸盐的形式，如富马酸福莫特罗，其具有以下化学结构：
[0005]富马酸福莫特罗是一种长效β2肾上腺素能受体激动剂，是一种支气管扩张剂，用于治疗阻塞性气道疾病。富马酸福莫特罗可用于治疗哮喘、气短、慢性阻塞性肺疾病引起的呼吸困难，以及成人慢性支气管炎、肺气肿等一类肺部疾病。吸入富马酸福莫特罗在肺局部起效，扩张气道。富马酸福莫特罗和阿地溴铵对哮喘和慢性阻塞性肺疾病均有治疗作用。
[0006]本专利技术涉及一种无推进剂的可吸入制剂，制剂包括福莫特罗或其药学上可接受的盐，例如富马酸福莫特罗，和Aclidinium或其药学上可接受的盐，例如阿地溴铵，的水或乙醇混合物，优选通过软雾(soft mist)或雾化吸入装置，和可形成无推进剂的可吸入气雾剂给药。本专利技术公开的药物制剂特别适合软雾吸入或雾化吸入，与干粉吸入法相比具有良好
的肺部沉积，如通常达55
‑
60％此外，与干粉吸入制剂相比，液体吸入制剂更具优势。干粉吸入给药更为困难，特别是对儿童和老年患者而言。
[0007]本专利技术的药物制剂特别适合通过软雾或雾化吸入活性物质，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
技术实现思路
[0008]本专利技术的各个方面和优点将在下面的描述中部分地阐述，或者可以从该描述中显而易见，或者可以通过本专利技术的实施而获知。
[0009]本专利技术涉及Aclidinium和福莫特罗的药物制剂，以及它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，例如阿地溴铵和富马酸福莫特罗，其可通过软雾或雾化吸入施用。本专利技术的药物制剂符合高质量标准。
[0010]本专利技术的一个方面是提供一种含有富马酸福莫特罗和阿地溴铵的水性药物制剂，其满足所需的高标准，以便能够使用上述吸入器实现溶液的最佳雾化。药学上稳定的药物制剂可以在数年，例如一年，或例如三年的存储时间内保持稳定。
[0011]本专利技术的另一个方面是提供含有富马酸福莫特罗和阿地溴铵的溶液的无推进剂制剂，其可以使用吸入器在压力下雾化，该吸入器可以是软雾或雾化吸入器装置。本专利技术的组合物可以以在特定范围内具有可再现特征的气雾剂来递送。
[0012]更具体的，本专利技术的另一个方面是提供含有富马酸福莫特罗和阿地溴铵、药学上可接受的赋形剂的稳定水溶液，其可以通过软雾或雾化吸入给药。
[0013]参照下列说明和所附权利要求书将更好地理解本专利技术的各方面的特征、方面和优势。所附的附图，纳入并构成本说明书的一部分，本专利技术示例性的实例，和说明书一起用于解释说明本专利技术的原理。
附图说明
[0014]对本领域普通技术人员而言，参照说明书附图，本说明书阐述了本专利技术完整而充分的公开，包括其最佳模式，其中：
[0015]图1显示了处于受压状态的雾化器截面图；
[0016]图2显示了雾化器的计数器元件；
[0017]图3显示实施例7中样品13由软雾吸入器雾化液滴的粒度分布；
[0018]图4显示实施例7中样品13由压缩空气雾化器雾化液滴的粒度分布；
[0019]图5显示实施例7中样品13由超声振动网状雾化器雾化液滴的粒度分布；
[0020]图6显示实施例7中样品14由软雾吸入器雾化液滴的粒度分布；
[0021]图7显示实施例7中样品14由压缩空气雾化器雾化液滴的粒度分布；
[0022]图8显示实施例7中样品14由超声振动网状雾化器雾化液滴的粒度分布；
[0023]图9显示实施例7中样品15由软雾吸入器雾化液滴的粒度分布；
[0024]图10显示实施例7中样品15由压缩空气雾化器雾化液滴的粒度分布；
[0025]图11显示实施例7中样品15由超声振动网状雾化器雾化液滴的粒度分布；
[0026]图12显示实施例8中阿地溴铵的空气动力学粒度分布；和
[0027]图13显示实施例8中富马酸福莫特罗的空气动力学粒度分布。
[0028]在不同图中使用相同或相近的附图标记表示相同或相似的特征。
具体实施方式
[0029]为了描述本专利技术，本专利技术的实施例和/或方法的参考资料将被详细地列出，一个或多个示例与附图一起用于阐明本专利技术。每一个示例都是以解释本专利技术的方式提供，不用于限定本专利技术。事实上，对本领域技术人员而言，在不背离本专利技术的范围和精神的情况下，本专利技术可以作出各种修改和变化。例如作为一实施例的一部分所示或描述的特征或步骤可以与另一个实施例或步骤一起使用以产生更进一步的实施例或方法。因此，本专利技术的保护范围旨在涵盖所附权利要求书及其等效物范围内的此类修改和变更。
[0030]人们期望一种无推进剂气体并使用合适的吸入器施用的液体制剂，以在肺中获得更好的活性物质分布。此外，人们还期望增加通过吸入给药的药物在肺部的沉积。
[0031]目前，传统的pMDI或DPI(干粉吸入)装置只能将制剂中20
‑
30％的药物输送到肺部，导致大量药物沉积在口腔和喉咙，最终进入胃内，并可能通过消化系统引起不良副作用和/或二次吸收。
[0032]因此需要通过增加肺部沉积来改善吸入药物的递送。US20190030268中公开的软雾或化吸入装置可以显著增加可吸入药物的肺部沉积。
[0033]这类吸入器可以在几秒钟内将少量液体制剂雾化成适用于治疗性吸入的气雾剂。这类吸入器特别适用于本专利技术的液体制剂。
[0034]适用于施用本专利技术水性药物制剂的软雾或雾化装置，其可在一次喷射中雾化少于约70微升，例如小于约30微升，更具体地小于约15微升药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种液态、无推进剂的药物制剂，包括：（a） 选自由aclidinium、福莫特罗，aclidinium的药学上可接受的盐、福莫特罗的药学上可接受的盐及其组合构成的组的活性物质；（b）溶剂；（c）药学上可接受的增溶剂；和（d）药学上可接受的防腐剂。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：所述活性物质选自阿地溴铵、富马酸福莫特罗及其组合构成的组。3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：进一步包含一种或多种药学上可接受的稳定剂、药学上可接受的助溶剂和其他药学上可接受的添加剂。4.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：阿地溴铵的含量范围为约10mg/100ml至约60mg/100ml。5.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：富马酸福莫特罗的含量范围为约0.6mg/100ml至约10mg/100ml。6.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述溶剂是水和乙醇的混合物，其中乙醇的量在约3%至约30%（v/v）之间。7.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述增溶剂选自吐温
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80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、solutol HS 15、聚乙烯吡咯烷酮及其组合构成的组。8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于：所述增溶剂以约1mg/100ml到约10mg/100ml的量存在。9.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述药学上可接受的防腐剂选自苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠及其组合。10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于：所述防腐剂以约10mg/100ml至约30mg/100ml的量存在。11.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述稳定剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸脱水二钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸及其组合。12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于：所述稳定剂以约2mg/100ml至约22mg/100ml的量存在。1...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，张海龙，
申请(专利权)人：上海谷森医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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