奥达特罗及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及奥达特罗及其盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式I化合物经氧化、亲核加成反应制得式II化合物；将式II化合物与式III化合物经手性还原反应制得式IV化合物；将所得式IV化合物经还原脱苄反应制得奥达特罗及其盐。本发明专利技术的奥达特罗及其盐制备方法具有选择性高，收率和纯度更高、操作简便，适合于工业化。

【技术实现步骤摘要】
奥达特罗及其盐的制备方法
本专利技术具体的涉及奥达特罗及其盐的制备方法。
技术介绍
长效β2-肾上腺素激动剂药物盐酸奥达特罗(OlodaterolHydrochloride)，其化学名为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐，分子式：C21H26N2O5·HCl，分子量：422.9，由勃林格殷格翰公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：现有技术中公开了盐酸奥达特罗的合成工艺，如专利CN200680023266公开了以8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮和1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐为原料，经溴代、手性还原、环合、开环取代、还原脱苄五步反应制得盐酸奥达特罗，反应路线如下：该路线中的手性还原步骤，手性选择性较低，对后续步骤和API异构体杂质造成风险。其中开环取代反应选择性差，收率低，粗品纯度较差，反应液含有较多的副产物(式VI和式VII化合物)，结晶纯化困难，增加了原料药的杂质风险(式VI-1和式VII-1)。为更好的满足制药需要，开发低成本、高收率和高质量的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本专利技术的制备工艺，可使氧化、手性还原、还原脱苄三步反应的收率达到64％，原料药纯度达到99.8％，杂质谱中式VI-1和式VII-1含量降至0.1％以下，S异构体含量降至0.1％以下，而且合成路线缩短，简便高效，工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，可有效控制原料药的低成本和高质量。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中奥达特罗及其盐的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的奥达特罗及其盐的制备方法。本专利技术的奥达特罗及其盐的制备工艺操作简单、成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。本专利技术提供了奥达特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：(a)将式I化合物经氧化、亲核加成反应制得式II化合物；式I～式II化合物中的R1为羟基保护基；式I～式II化合物中的R2为醛基保护基；本专利技术所述的奥达特罗及其盐制备方法中，所述的保护基R1包括芳基、烷基、芳烷基或取代的甲硅烷基。所述的保护基R2包括芳基、烷基、芳烷基。步骤(a)中所述的氧化剂包含二氧化硒、溴化氢/二甲亚砜、过氧化脲等；氧化反应温度为0℃～120℃，优选80-110℃。(b)将上步所得式II化合物与式III化合物经手性还原反应制得式IV化合物；式III化合物中的HX为奥达特罗成盐的酸，优选盐酸；本专利技术所述的奥达特罗及其盐制备方法中，步骤(b)中所述的手性催化剂包含(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-(1H，3H)-吡咯并[1，2-c][1，3，2]-养氮杂硼杂环环戊二烯(R-Me-CBS)、(-)-二异松蒎基氯硼烷((-)-DIPCl)等；所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃；反应温度为-30℃～100℃，优选-20～20℃；成盐溶剂包含C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。(c)将上步所得式IV化合物经还原脱苄反应制得奥达特罗及其盐。本专利技术所述的奥达特罗及其盐制备方法中，步骤(c)包括如下步骤：脱除式IV化合物的保护基R1，制得化合物V；或用碱中和游离，将化合物V转化为奥达特罗游离碱，再成盐转化为奥达特罗盐；步骤(c)中所述催化剂包含钯碳、氢氧化钯等。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术奥达特罗及其盐的制备方法简便高效、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的技术方案进行说明，更好理解本专利技术的技术特征、目的和有益效果，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1：8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮的制备向100mL反应瓶中加入8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.0g)、二氧六环(50mL)和水(0.5mL)，室温下加入SeO2(28.0g)，升温到80℃，搅拌反应8小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，过滤，用二氧六环(5ml)、水(25mL)洗涤，滤液分层，水相用二氧六环(30ml)萃取1遍，合并有机相，水洗1遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物乙二醛类粗品。室温下，向上述粗品中加入乙醇(40mL)的，搅拌溶清，升温至回流并搅拌1小时，室温搅拌4小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8小时，得淡黄色固体产品8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.1g)，收率为85.2％。实施例2：8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮的制备室温下，向100mL反应瓶中加入8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.0g)、二甲亚砜(50mL)和48％氢溴酸(20mL)，，升温到110℃，搅拌反应12小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，加入乙酸乙酯(200ml)和水(20mL)，分层，有机相用水(20ml)洗涤3遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物乙二醛类粗品。室温下，向上述粗品中加入乙醇(20mL)的，搅拌溶清，升温至回流并搅拌1小时，室温搅拌4小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8小时，得淡黄色固体产品8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.2g)，收率为87.4％。实施例3：8-(1-羟基-1-甲氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮的制备向100mL反应瓶中加入8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.0g)、二氧六环(50mL)和水(0.5mL)，室温下加入SeO2(28.0g)，升温到100℃，搅拌反应8小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，过滤，用二氧六环(5ml)、水(25mL)洗涤，滤液分层，水相用二氧六环(30ml)萃取1遍，合并有机相，水洗1遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物乙二醛类粗品。室温下，向上述粗品中加入甲醇(20mL)的，搅拌溶清，升温至回流并搅拌1小时，室温搅拌4小时，过滤，用甲醇洗涤，60℃烘干8小时，得淡黄色固体产品8-(1-羟基-1-甲氧基-乙酰基)-6-(苯基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.奥达特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：/n(a)将式I化合物经氧化、亲核加成反应制得式II化合物；/n

【技术特征摘要】
1.奥达特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：
(a)将式I化合物经氧化、亲核加成反应制得式II化合物；



式I～式II化合物中的R1为羟基保护基；
式I～式II化合物中的R2为醛基保护基；
(b)将上步所得式II化合物与式III化合物经手性还原反应制得式IV化合物；



式III化合物中的HX为奥达特罗成盐的酸；
(c)将上步所得式IV化合物经还原脱苄反应制得奥达特罗及其盐。





2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的氧化剂包含二氧化硒、溴化氢/二甲亚砜、过氧化脲等。


3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的保护基R1包括芳基、烷基、芳烷基或取代的甲硅烷基。


4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的保护基R2包括芳基、烷基、芳烷基。


5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中氧化反应温度为0℃～120℃。


6.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，孙辉，
申请(专利权)人：上海谷森医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31