一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种雷芬那辛中间体的合成方法，具体为在溶剂中，哌啶‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2‑氧乙基)叔丁酯反应，即得化合物3，化合物3的化学名为：联苯‑2‑基氨基甲酸1‑[2‑(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]哌啶‑4‑基酯。本发明专利技术所述雷芬那辛中间体化合物3，能让雷芬那辛合成线路条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高，能耗低，后处理方便，反应操作简单，更适合工业化生产，本发明专利技术中间体可以高收率的制备得到雷芬那辛，收率可达到80％以上，并且产品纯度达到99.7％以上，达到药用级别。

【技术实现步骤摘要】
一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法
本专利技术属于药物合成
，本专利技术公开了一种雷芬那辛的中间体及雷芬那辛的合成方法。
技术介绍
雷芬那辛是长效毒蕈碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的临床症状并预防疾病的进一步恶化。2017年11月13日，Theravance生物制药公司向美国FDA提交雷芬那辛用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。雷芬那辛的化学名为：N-({1，1’-联苯基}-2-基)氨基甲酸1-(2-{4-[(4-氨基甲酰哌啶-1-基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基}乙基)哌啶-4-基-1-酯，其化学式如式(1)所示：CN1930125A及CN102958916A公开了式(1)化合物的制备方法，以上路线主要缺点是：反应时间长，收率较低且工艺稳定性差难以放大规模，最大的缺陷还在于以上路线不可避免的使用的重金属加氢催化还原，大大增加了工业生产上安全风险，重金属的使用对环境亦造成重大污染。综上所述，现有技术的弊端为反应操作复杂，生产周期长，环保压力大，成本大大提升，不适应工业化生产。雷芬那辛的制备
，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了雷芬那辛中间体及其制备方法，该方法具有收率高、操作方便、适合工业化生产等优点。具体技术方案如下：一种雷芬那辛中间体，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，如化合物3所示或其药学上可接受的盐：一种雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，具体步骤如下：在溶剂中，哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯反应，得化合物3，反应路线如下：在其中一些实施例中，所述溶剂包括有机溶剂。在其中一些实施例中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中至少一种。在其中一些实施例中，包括：在反应容器中加入所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯、所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯、所述还原剂以及所述溶剂，反应温度为0～80℃，反应0.5～12小时，即得所述化合物3。在其中一些实施例中，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯的摩尔比为1∶1～1.5；及/或，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述还原剂的摩尔比为1∶2～4。在其中一些实施例中，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中至少一种。本专利技术还包括一种雷芬那辛的合成方法，包括以下步骤：(1)在溶剂中，哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯反应，得化合物3；(2)将所述化合物3溶于溶剂中，加入酸，得化合物4；(3)在溶剂中，所述化合物4在有机碱或无机碱的存在下与对醛基苯甲酰氯反应，即得所述化合物5；(4)在有机溶剂中，所述化合物5在还原剂的存在下与异哌啶甲酰胺反应，即得雷芬那辛1。反应路线如下：在其中一些实施例中，步骤(1)所述溶剂包括有机溶剂。在其中一些实施例中，步骤(1)所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中至少一种。在其中一些实施例中，步骤(1)包括：在反应容器中加入所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯、所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯、所述还原剂以及所述溶剂，反应温度为0～80℃，反应0.5～12小时，即得所述化合物3。在其中一些实施例中，步骤(1)所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯的摩尔比为1∶1～1.5；及/或，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述还原剂的摩尔比为1∶2～4。在其中一些实施例中，步骤(1)所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠的至少一种。在其中一些实施例中，步骤(2)所述溶剂包括有机溶剂。在其中一些实施例中，步骤(2)所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、1，4-二氧六环中至少一种。在其中一些实施例中，步骤(2)中的反应温度为0～80℃；及/或，步骤(2)中的反应时间为0.5～3h。在其中一些实施例中，步骤(2)所述酸包括三氟乙酸、盐酸气至少一种。在其中一些实施例中，步骤(2)所述化合物3与所述溶剂的质量体积比为1∶1～10；及/或，步骤(2)所述化合物3与所述酸的质量体积比为1∶1～3。在其中一些实施例中，步骤(3)所述溶剂包括有机溶剂。在其中一些实施例中，步骤(3)所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中至少一种。在其中一些实施例中，步骤(3)中的反应温度为0～35℃；及/或，步骤(3)中的反应时间为10～60min。在其中一些实施例中，步骤(3)中所述的有机碱包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、氨水、乙二胺、吡啶中至少一种，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中至少一种。在其中一些实施例中，步骤(4)所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中至少一种。本专利技术的雷芬那辛具有以下优点和有益效果：(1)本专利技术中反应转化率、选择性高，极大提高了反应收率，降低成本；(2)本专利技术中反应效率高，反应温度低，多个步骤在常温下进行，能耗低，反应操作简单；(3)本专利技术合成路线条件温和，后处理方便，更适合工业化生产。本专利技术中所涉及的试剂、物料均来自市售。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的雷芬那辛的合成方法做进一步详细的说明。实施例1化合物3的合成将哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯(5.04g，17.0mmol)及NaHB(OAc)3(7.21g，34.0mmol)依次加入含有产品氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯(3.24g，18.7mmol)装在DCM(60毫升)中的100毫升烧瓶中，反应液室温搅拌1.5h后加入1NHCl(20mL)并剧烈搅拌。静置后，出现三层，分出水层，丢弃。有机层分别用1NNaOH(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂得到淡黄色油状液体，该油状物通过快速吸附柱纯化即得目标产物3(7.63g，收率98％，HPLC纯度99％)。Msm/z：[M+H+]454.4；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.12(1H，s)，7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷芬那辛中间体，其特征在于，化学名为：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，如式(3)所示化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种雷芬那辛中间体，其特征在于，化学名为：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，如式(3)所示化合物或其药学上可接受的盐：





2.一种雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于：
在溶剂中，哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯反应，得化合物(3)，反应路线如下：





3.根据权利要求2所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括有机溶剂。


4.根据权利要求3所述雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中至少一种。


5.根据权利要求2～4中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，包括：在反应容器中加入所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯、所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯、所述还原剂以及所述溶剂，反应温度为0～80℃，反应0.5～12小时，即得所述化合物(3)。


6.根据权利要求2～5中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯的摩尔比为1∶1～1.5；及/或，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述还原剂的摩尔比为1∶2～4。


7.根据权利要求2～6中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中至少一种。


8.一种雷芬那辛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂中，哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯反应，得化合物(3)；
(2)将所述化合物(3)溶于溶剂中，加入酸，得化合物(4)；
(3)在溶剂中，所述化合物(4)在有机碱或无机碱的存在下与对醛基苯甲酰氯反应，即得所述化合物(5)；<...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才谷，黄铁强，
申请(专利权)人：上海谷森医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31